本发明专利技术提供治疗神经内分泌肿瘤的新颖方法。在一实施方式中，该方法包含对需要治疗神经内分泌肿瘤的个体投予治疗有效剂量的Wnt拮抗剂。在一实施方式中，该Wnt拮抗剂系抗FZD抗体。在另一实施方式中，该Wnt拮抗剂系可溶性FZD受体多肽。在又一实施方式中，该Wnt拮抗剂系抗Wnt抗体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请案主张于2012年10月23日提出的美国临时申请案第61/717, 294号及 2013年2月4日提出的美国临时申请案第61/760, 529号的优先权，各案以引用方式整体纳 入此处。
本专利技术的领域大抵关于治疗神经内分泌肿瘤的方法。在一实施方式中，该方法包 含对需要治疗神经内分泌肿瘤的个体投予治疗有效剂量的Wnt拮抗剂。
技术介绍
癌症是发达国家的主要死因之一，光是在美国每年就有超过一百万人被诊断出癌 症而且有500, 000例死亡。一般预期每3人中超过1人会在有生之年发展出某些形式的癌。 癌症有超过200种不同的种类，其中四种一乳癌、肺癌、结直肠癌及前列腺癌一占所有新病 例的一半以上（Jemal et al.，2003, Cancer J. Clin. 53 :5_26) 〇 fct信号传导途径已被认为是有效的癌治疗标靶。Wnt信号传导途径是胚胎模式 形成、后胚胎组织维持及干细胞生物学的重要调节因子之一。更特别地，fct信号在细胞 极性的产生和细胞命运决定包括干细胞族群自我更新扮演重要角色。未经调节的fct途 径活化与多种人癌症有关，其可改变肿瘤细胞的发育命运以使彼等维持在未经分化及增 生状态。因此癌的发生可藉由篡夺控制干细胞正常发育及组织修复的稳态机制进行（于 Reya&Clevers, 2005, Nature, 434 :843 ;Beachy et al.，2004, Nature, 432 :324 中回顾）〇 Wnt信号传导途径首先在果幡发育突变无翅（wg)以及小鼠原致癌基因 int-1 (现 称Wntl)中阐述（Nusse&Varmus, 1982, Cell, 31 :99-109 ;Van Ooyen&Nusse, 1984, Cell, 39 : 233-40 ;Cabrera et al.，1987, Cell，50 :659-63 ;Rijsewijk et al.，1987, Cell，50 : 649-57)。Wnt基因编码分泌型脂肪修饰糖蛋白，其中19种已在哺乳动物中识别。这些 分泌型配体活化由卷曲（Fzd)受体家族成员及低密度脂蛋白（LDL)受体相关蛋白5或 6(LPR5/6)组成的受体复合体。该等Fzd受体为G蛋白偶合受体（GPCR)超家族的七个 跨膜结构域蛋白，且包含具有10个保守性半胱胺酸的大型胞外N端配体结合结构域，称 为多半胱氨酸区（CRD)或Fri结构域。共有十种人FZD受体：FZDl至10。不同的FZD CRD 对特定 Wnt 有不同的结合亲和性（Wu&Nusse, 2002, J. Biol. Chem. 277 :41762-9)，Fzd 受体已被分成活化下述的典型β-连环蛋白途径者及活化非典型途径者（Miller et al.，1999, Oncogene, 18 :7860-72)。为了形成与该FZD配体结合的受体复合物，FZD受体与 LRP5/6交互作用，LRP5/6为具有被六个YWTD氨基酸重复分开的四个EGF样胞外域的单次 穿膜跨膜蛋白（Johnson et al·，2004, J. Bone Mineral Res. 19 :1749) 〇 Wnt/β -连环蛋白信号传导途径已知与胃肠类癌瘤的发生有关。Fujimori et al.，Cancer Res. 61(18) :6656-9(2001)。也在胃肠类癌瘤中观察到β-连环蛋白的核转位 但不见 β-连环蛋白及APC突变。Su et al·，Ann. Surg. Oncol. 13 (12) :1604-9 (2006)。以免 疫组织化学及直接定序两种方法研宄72例胃肠类癌瘤的β -连环蛋白。在57例（79. 2 % ) 中观察到β-连环蛋白累积于细胞质及/或细胞核。亦于27例（37.5% )检测到β-连 环蛋白的外显子3突变，及1例（1.4%)的APC突变。Su等亦报告对于91例胃肠类癌瘤 的调查，为了比较起见，26例胃肠外类癌瘤藉由免疫组织化学检测β -连环蛋白及直接定 序该连环蛋白基因的外显子3及该APC基因的外显子15。β-连环蛋白的细胞质累积 及/或核转位被发现于27例胃肠类癌瘤（29.7%)但不见于任何胃肠外类癌瘤。不论是 β -连环蛋白或APC基因突变皆未于β -连环蛋白的核表达的任何病例中检测到。
技术实现思路
本专利技术提供治疗神经内分泌肿瘤的方法。因此在一态样中，本专利技术提供抑制神经 内分泌肿瘤生长的方法，其包含使该神经内分泌肿瘤与有效量的fct拮抗剂接触。在另一 态样中，本专利技术提供抑制神经内分泌肿瘤细胞增生的方法，其包含使该神经内分泌肿瘤细 胞与有效量的Wnt拮抗剂接触。在另一态样中，本专利技术提供减少神经内分泌肿瘤细胞的肿 瘤发生性的方法，其包含使该神经内分泌肿瘤细胞与有效量的fct拮抗剂接触。在另一态 样中，本专利技术提供诱导神经内分泌肿瘤细胞分化的方法，其包含使该神经内分泌肿瘤细胞 与有效量的fct拮抗剂接触。在另一态样中，本专利技术提供抑制神经内分泌肿瘤生长的方法， 其包含对需要抑制神经内分泌肿瘤生长的个体投予治疗有效量的fct拮抗剂。在另一态样 中，本专利技术提供抑制神经内分泌肿瘤细胞增生的方法，其包含对需要抑制神经内分泌肿瘤 细胞增生的个体投予治疗有效量的fct拮抗剂。在另一态样中，本专利技术提供治疗神经内分 泌癌的方法，其包含对需要治疗神经内分泌癌的个体投予治疗有效量的fct拮抗剂。在某 些实施方式中，该个体系人个体。 在前述各种态样或实施方式的特定实施方式以及本说明书中他处所述的其他态 样及/或实施方式中，该神经内分泌肿瘤系低恶性度、中恶性度或高恶性度神经内分泌肿 瘤。在其他实施方式中，该神经内分泌肿瘤系功能性神经内分泌肿瘤或非功能性神经内分 泌肿瘤。在其他实施方式中，该神经内分泌肿瘤系选自胃肠胰腺神经内分泌瘤、类癌瘤、嗜 铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓质癌、肺神经内分泌瘤及胸腺神经内分泌瘤。在其他实施 方式中，该神经内分泌肿瘤系类癌瘤或胰腺神经内分泌瘤。 在前述各种态样或实施方式的特定实施方式以及本说明书中他处所述的其他态 样及/或实施方式中，该Wnt诘抗剂系抗体。在其他实施方式中，该Wnt诘抗剂系与至少一 种人Wnt特异性结合的抗体。在其他实施方式中，该Wnt拮抗剂系与至少一种人卷曲受体 (FZD)特异性结合的抗体。在其他实施方式中，该Wnt拮抗剂系可溶性FZD受体。 在前述各种态样或实施方式的特定实施方式以及本说明书中他处所述的其他态 样及/或实施方式中，该fct拮抗剂系与至少一种人卷曲受体（FZD)特异性结合的抗体。在 其他实施方式中，该抗体与至少一种人FZD的胞外域特异性结合。在其他实施方式中，该抗 体与选自？201、？202、？205、？207或？208的人？20特异性结合。在其他实施方式中，该抗体 与FZD7特异性结合。在其他实施方式中，该抗体与超过一种人FZD特异性结合。在其他实 施方式中，该抗体与选自FZD1、FZD2、FZD5、FZD7或FZD8中三种或超过三种人FZD特异性 结合。在其他实施方式中，该抗体与选自FZD1、FZD2、FZD5、FZD7或FZD8本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制神经内分泌肿瘤生长的方法，其包含使该神经内分泌肿瘤与有效量的Wnt拮抗剂接触。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·约瑟夫·斯塔格，雅各布·杜邦特，
申请(专利权)人：昂科梅德制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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