本发明专利技术涉及稳定的低粘度抗体配制品，其中该配制品包括高浓度的抗-IL6抗体。在一些实施例中，本发明专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括约50mg/mL至约400mg/mL的抗-IL6抗体以及精氨酸，其中该抗体配制品是在水性溶液中并且在23℃下具有小于20cP的粘度。还提供了制造方法和使用此类抗体配制品的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】稳定的低粘度抗体配制品 专利
本专利技术涉及稳定的低粘度抗体配制品，其中该配制品包括高浓度的抗-IL6抗体。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，所述抗体配制品包括约50mg/mL 至约400mg/mL的抗-IL6抗体以及精氨酸，其中该抗体配制品是在水性溶液中并且在23°C 下具有小于20cP的粘度。还提供了制造方法和使用此类抗体配制品的方法。 专利技术背景 抗体由于它们的靶标识别的特异性已经用于治疗不同疾病和病症，由此随着全身 性给予而产生高度选择性的结果。虽然抗体可以具有高度特异性，治疗患者（尤其对于慢 性病症）所需的剂量通常是大量的。已经开发了新的生产和纯化技术以提供有待生产的大 量高度纯化的单克隆抗体。然而，对这些抗体进行稳定化的挑战仍然存在，并且在提供处于 适用于给药的剂型的抗体方面还有更多的挑战存在。 为了用大剂量的特异抗体治疗受试者，增加剂量配制品中的抗体的浓度是所希望 的。较高浓度一般提供用于针对注射的较小注射体积。然而，在较高的浓度时，抗体常展现 出特有的问题，包括聚集、沉淀、胶凝、降低的稳定性、和/或增加的粘度。 已经提出了不同方法来克服与高浓度剂型相关的挑战。例如，为了解决与高浓度 抗体配制品相关联的稳定性问题，常将抗体冻干，并且进而在给予之前不久进行重构。重构 一般不是最优的，因为其向给予方法中增加了额外的步骤，并且可能将污染物引入至配制 品中。此外，甚至重构的抗体可能遭受聚集和高粘度。 还存在着对于给予抗体配制品的其他问题。在一些例子中，将抗体配制品从其容 器中抽出并且在给予之前稀释至适当的静脉（IV)输注袋中。包含抗体配制品的IV袋被 称为'复合的无菌制剂'（CSP)。该CSP在被给予至受试者之前常保持短的时间。通常在将 CSP输注至患者之前，对CSP进行沉淀或污染迹象的视觉检查。与抗体配制品相比，CSP的 针对稳定性的所希望的时间限制更短，例如在室温下约4至8小时以及在冷冻的条件下是 24至36小时。 抗体配制品于IV袋中的放置可以引起稳定性的降低。对于抗体产品，沉淀或颗粒 形成可以发生，并且可以通过IV溶液的目视检查、通过紫外-可见光吸光度的剂量回收率 以及通过尺寸排阻色谱法（SEC)的相对于高分子量种类（HMWS)的形成的稳定性来评估。还 可以对效价进行测量，并且基本上通过产品-特异性测试来评估。 多个潜在来源可导致CSP的不稳定。蛋白的胶体和构象稳定性受溶液条件（如离 子强度、PH和赋形剂（如二糖或氨基酸）的存在）的影响。常将表面活性剂添加至蛋白质 配制品中，用以保护免于由界面应力引起的聚集或用以抑制颗粒形成。如果配制品赋形剂 被稀释到低于其必需水平的话，蛋白质稳定性的降低可能发生。此外，暴露于盐水IV袋中 的高离子强度环境可以加速一些蛋白质特定的降解途径。 因此，存在一种提供可以克服许多这些挑战的高浓度抗体配制品的需要。此外，存 在一种将抗体配制品添加至IV袋中的方法的需要，其中在稀释期间该抗体配制品不会降 解、沉淀、或以其他方式降低效力。 专利技术概述 本专利技术是针对稳定的、低粘度、高浓度的抗体配制品。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括： (a)约150mg/mL至约400mg/mL的抗-IL-6抗体，以及（b)大于约150mM的精氨酸，其中该 抗体配制品是在水性溶液中并且在23°C下具有小于20cP的粘度。 在一些实施例中，该抗-IL-6抗体包括可变的重结构域（VH)和可变的轻结构域 (VL)，其中该VH结构域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互补决定区（CDR)，并且该VL结构 域包括含有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR。在一个实施例中，该抗-IL-6抗体包括SEQ ID NO :1 和 SEQ ID NO :2。 在一些实施例中，如通过SEC HPLC所确定的，该抗体在2°C至8°C下持续12个月 是稳定的。 在一些实施例中，该抗体配制品的粘度是在23°C下小于14cP。 可以使用不同浓度的精氨酸。在一些实施例中，该抗体配制品包括大于200mM的 精氨酸。在一些实施例中，该抗体配制品包括大于220mM的精氨酸。在一些实施例中，该抗 体配制品包括150mM至400mM的精氨酸。 各种其他组分可以被包含在该抗体配制品中。在一些实施例中，该抗体配制品进 一步包括表面活性剂。在一些实施例中，该表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：聚 山梨醇酯、普朗尼克类（Pluronic)、苄泽类（Brij)、和其他非离子表面活性剂。在一些实施 例中，该表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些实施例中，该抗体配制品进一步包括组氨酸。 在一些实施例中，该配制品基本上不含海藻糖。在一些实施例中，该配制品基本上不含二 糖。在一些实施例中，该配制品基本上不含还原糖、非还原糖、或糖醇。在一些实施例中，该 配制品基本上不含渗压剂。 在一些实施例中，当通过27号薄壁PFS针时（相当于25号或26号针）该配制品 具有小于8N的注射力。在一些实施例中，该配制品具有在300和450mosm/kg之间的摩尔 渗透压浓度（osmolarity) 〇 该抗体配制品中的抗体可以具有不同的纯度水平。在一些实施例中，该抗体占到 该抗体配制品的总多肽组合物的大于90% (w/w)。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括： (a) 约150mg/mL至约400mg/mL的抗体，其中该抗体包括SEQ ID NO :1和2的氨基酸序列， (b) 约150mM至约400mM精氛酸，（c)约0. 01 %至约0. 1 %聚山梨醇醋80，（d)约20mM至约 30mM组氨酸，其中该抗体配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括： (a)约150mg/mL至约400mg/mL的抗体，其中该抗体包括可变的重结构域（VH)和可变的轻 结构域（VL)，其中该VH结构域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互补决定区（⑶R)，并且VL 结构域包括含有SEQ ID NO. 10、11和12的⑶R，（b)约150mM至约400mM的精氨酸，（c)约 0. 01 %至约0. 1 %聚山梨醇酯80,以及（d)约20mM至约30mM的组氨酸，其中该抗体配制品 在23°C下具有小于20cP的粘度。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括： (a)约150mg/mL的抗体，其中该抗体包括可变的重结构域（VH)和可变的轻结构域（VL)，其 中该VH结构域包括含有SEQ ID NO :7、8和9的互补决定区（⑶R)，并且VL结构域包括含 有SEQ ID NO. 10、11和12的CDR，（b)约220mM的精氨酸，（c)约0. 07%的聚山梨醇酯80， 以及（d)约25mM的组氨酸，其中该抗体配制品在23°C下具有小于20cP的粘度。 在一些实施例中，本专利技术是针对稳定的低粘度抗体配制品，该抗体配制品包括： (a)约150mg/mL的抗体，其中该抗体包括可变的重结构域（VH)和可变的轻结构域（VL)，其 中该VH结构域包括含有SEQ 本文档来自技高网...
【技术保护点】
稳定的低粘度抗体配制品，包括：a.约150mg/mL至约400mg/mL的抗‑IL‑6抗体，以及b.大于约150mM的精氨酸，其中该抗体配制品是在水性溶液中并且在23℃下具有小于20cP的粘度。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·比，P·桑塔克罗斯，J·杜，M·季米特洛娃，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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