光学活性双环脲化合物的制造方法技术

本发明专利技术提供一种简便且高效地制造用作β-内酰胺酶抑制剂中间体的光学活性双环脲化合物的方法。在本发明专利技术中，通过在金属醇盐和/或碱土金属盐的存在下使规定的酯化合物和胺反应来制造对应的酰胺化合物。接下来，使其与碳酰氯、或碳酰氯等效物反应并根据需要利用酸、或碱进行处理，由此制造光学活性双环脲化合物。由此，可在不使用高价的催化剂或缩合剂等、并且不经过保护或脱保护工序的情况下简便且高效地以高光学纯度制造光学活性双环脲化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性双环脲化合物的制造方法
本专利技术涉及一种用作医药品中间体、特别是β-内酰胺酶抑制剂中间体的光学活性双环脲化合物的制造方法。
技术介绍
作为用于β-内酰胺酶抑制剂中间体的光学活性双环脲化合物的制造方法，例如已知有如下所述的方法(专利文献1、特别是PREPARATIVEEXAMPLE1、Example1A)。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2009/091856
技术实现思路
本专利技术要解决的课题从工序长、且使用钯或脱水缩合剂等昂贵的试剂方面考虑，专利文献1记载的方法在工业规模实施方面存在问题。用于解决课题的技术方案鉴于此，本专利技术人等进行了潜心研究，结果发现，通过在金属醇盐和/或碱土金属盐的存在下，使规定的酯化合物和胺反应，来制造对应的酰胺化合物，进一步，通过使该酰胺化合物与碳酰氯或碳酰氯等效物反应后利用酸进行处理，可转化为光学活性双环脲化合物，以至完成了本专利技术。即，本申请专利技术涉及下述式(4)所示的酰胺化合物的制造方法，该方法包括：在下述式(1)所示的金属醇盐和/或碱土金属盐的存在下，使下述式(2)所示的酯化合物和下述式(3)所示的胺反应。M(OR1)X(1)(式中，M为镁、铝、钛、锆、或铪中的任一者。R1表示C1～12的烷基。X表示1～4的整数。)(式中，R2、R3分别独立地表示C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者。n为1或2。)R4NH2(3)(式中，R4表示氢原子、C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者。)(式中，R3、R4、n与所述R3、R4、n相同。)所述酰胺化合物可通过与碳酰氯、或碳酰氯等效物反应而形成下述式(5)所示的化学活性双环脲化合物。专利技术的效果根据本专利技术的方法，可在不使用高价的催化剂或缩合剂等、并且不经过保护或脱保护工序的情况下简便且高效地以高光学纯度制造用作医药品中间体、特别是β-内酰胺酶抑制剂中间体的光学活性双环脲化合物。具体实施方式首先，对本专利技术中的起始原料进行说明。本专利技术中所使用的酯化合物由下述式(2)表示。在此，R2、R3分别独立地表示C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者。这些基团任选具有1个以上的取代基。作为上述取代基，例如可以举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基等烷氧基；甲硫基；三氟甲基；乙酰基；苯甲酰基；氰基；硝基；羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基等。对上述烷基而言，例如可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等直链或支链状的烷基。烷基的碳原子数更优选为1～7，进一步优选为1～5，特别优选为1～3。作为上述烯基，例如可以举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基等。其中，优选C2～C5的烯基，更优选为C2～C4的烯基，进一步优选为烯丙基。上述环烷基定义为从1个以上(优选1个)的碳原子任选被杂原子(例如氮原子、氧原子、硫原子等)取代的环烷烃中去除1个氢原子而得到的基团。因此，本环烷基中的碳原子数准确地是指碳和杂原子的合计，相当于环骨架的构成元素数(即，在C3的情况下是指三元环)。具体而言，作为C3～12的环烷基，例如可例示：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基等环式饱和烃基；吖丙因-2-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基等含氮饱和杂环；环氧乙烷-2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环戊烷-2-基、氧杂环戊烷-3-基、烷-2-基、烷-3-基、烷-4-基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基等含氧饱和杂环；环硫乙烷-2-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环戊烷-2-基、硫杂环戊烷-3-基、噻蒽-2-基、噻蒽-3-基、噻蒽-4-基、硫杂环庚烷-2-基、硫杂环庚烷-3-基、硫杂环庚烷-4-基等含硫饱和杂环等。环烷基的环骨架的构成元素数为3～12，优选为5～7，更优选为6(六元环)。另外，在上述环烷基为含氮饱和杂环的情况下，该杂环的氮原子任选被保护基保护。作为氮原子的保护基，例如可以举出：叔丁氧基羰基(Boc基)、甲氧基羰基(Moc基)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基)等碳原子数1～15的取代或未取代的烷氧基羰基；苄氧基羰基(Cbz基)、对甲氧基苄氧基羰基等碳原子数7～12的取代或未取代的芳烷氧基羰基；乙酰基、苯甲酰基等碳原子数2～12的取代或未取代的酰基。其中，优选为叔丁氧基羰基(Boc基)、甲氧基羰基(Moc基)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基)、苄氧基羰基(Cbz基)、乙酰基，进一步优选为叔丁氧基羰基(Boc基)、苄氧基羰基(Cbz基)。作为上述芳烷基，例如可以举出：苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基等。其中，优选C7～10的芳烷基，更优选为C7～8的芳烷基。作为上述芳基，例如可以举出：苯基、甲苯基、二甲苯基、均三甲苯基、四甲苯基、1-萘基等。作为R2、R3，具体而言，可优选举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等C1～8的烷基(优选为C1～5的烷基)；环丙基、环丁基、环己基等C3～7的环烷基(优选为C3～5的环烷基)；烯丙基等烯基；苄基、1-苯乙基等C7～12的芳烷基(优选为C7～9的芳烷基)；苯基、1-萘基等芳基。作为R2，更优选为甲基、乙基、异丙基等C1～3的烷基、烯丙基、或苄基，进一步优选为苄基。作为R3，更优选为烯丙基、或苄基，进一步优选为苄基。n为1或2，优选为n＝2的哌啶衍生物。上述化合物(2)可依据WO2002/010172、及CHEMICALCOMMUNICATIONS,1996,349.中所记载的方法容易地制造。具体而言，可通过下式所示的方法制造。更具体而言，使谷氨酸衍生物与重氮甲烷等反应而合成对应的重氮酮，使用铑催化剂等进行分子内环化。接下来，利用还原剂(硼氢化钠等)将羰基还原后，对N的保护基进行脱保护，由此可制造上述化合物(2)。该脱保护例如可通过如下操作进行：从叔丁氧基羰基保护基转换成三氟乙酰基，将得到的醇体进行三氟甲磺酸酯化后，利用苄氧基胺进行取代反应。接着，对作为生成物的酰胺化合物进行说明。本专利技术中得到的酰胺化合物由下述式(4)表示。式中，R3、R4、n与所述R3、R4、n相同。R4表示氢原子、C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者。它们任选具有1个以上的取代基。作为上述取代基及各官能团，可以举出与上述的R2、R3的情况同样的取代基及官能团。作为R4，可更优选举出：任选具有取代基的C1～5的烷基；C2～C4的烯基；任选具有取代基的C3～6的环式饱和烃基；任选具有取代基、氮原子任选被保护的C3～6的含氮饱和杂环；任选具有取代基的C7～8的芳烷基；任选具有取代基的C本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式(4)所示的酰胺化合物的制造方法，该方法包括：在下述式(1)所示的金属醇盐和/或碱土金属盐的存在下，使下述式(2)所示的酯化合物和下述式(3)所示的胺反应，M(OR1)X  (1)在式(1)中，M为镁、铝、钛、锆、或铪中的任一者，R1表示C1～12的烷基，X表示1～4的整数，在式(2)中，R2、R3分别独立地表示C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者，n为1或2，R4NH2  (3)在式(3)中，R4表示氢原子、C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者，在式(4)中，R3、R4、n与上述R3、R4、n相同。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.01 JP 2012-242227;2013.01.29 JP 2013-014761.下述式(4)所示的酰胺化合物的制造方法，该方法包括：在下述式(1)所示的金属醇盐和/或碱土金属盐的存在下，使下述式(2)所示的酯化合物和下述式(3)所示的胺反应，M(OR1)X(1)在式(1)中，M为镁、铝、钛、锆、或铪中的任一者，R1表示C1～12的烷基，X表示1～4的整数，在式(2)中，R2、R3分别独立地表示C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者，n为1或2，R4NH2(3)在式(3)中，R4表示氢原子、C1～12的烷基、C2～12的烯基、C3～12的环烷基、C7～12的芳烷基、C6～12的芳基中的任一者，在式(4)中，R3、R4、n与上述R3、R4、n相同。2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述金属醇盐为Ti(OiPr)4或Al(OiPr)3。3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述碱土金属盐为氯化钙或氯化镁。4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述R2为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、或苄基，R3为苄基，n为2。5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述R4为氢原子、烯丙基或苄基。6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述金属醇盐为Ti(OiPr)4或Al(OiPr)3，所述碱土金属盐为氯化钙或氯化镁，所述R2为甲基、乙基、异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：平井义则，西山章，
申请(专利权)人：株式会社钟化，
类型：发明
国别省市：日本;JP