离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一类离去基团含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明专利技术铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低，抗肿瘤作用强。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
本专利技术涉及一种抗细胞增殖性疾病的铂类化合物，特别涉及一类离去基团含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升，世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了22％，是仅次于心脑血管疾病的第2大死因，最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布2006年我国各项肿瘤的发病情况及死亡率等权威调查数据显示，2006年中国癌症死亡人数300万，每年约有212万名新增肿瘤患者。在恶性肿瘤死亡率中，肺癌列恶性肿瘤第一位。专家预计，到2020年，死亡人数将超过400万；到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。临床上治疗肿瘤主要有手术、放疗和药物化疗三种途径，抗肿瘤药物是应用最普遍的治疗方式，2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为480亿美元。目前临床上抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢药、金属铂类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等几大类。铂类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代首先开发的抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，交链于DNA链间及链内，形成铂络合物～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合铂即顺铂(Cisplatin)、顺式-1，1-环丁二羧酸二氨合铂即卡铂(Carboplatin)、顺式-乙醇酸-二氨合铂即奈达铂(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-1，2-环己二胺)合铂即奥沙利铂(Oxaliplatin)、顺式-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基1，3-二恶烷](双齿)铂即舒铂(Sunpla)和1，2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂即洛铂(Lobaplatin)等，铂类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且铂类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了铂类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。但目前铂类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、以及耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的铂类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(MAJakuper，M.Galanski，B.K.Keppler.Tumour-inhibitingplatinumcomplexes-stateofartandfutureperspectives，Rev.PhysiolBiochemPharmacol，2003，146，1-53)。近两年为减少铂类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高铂类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺铂的溶解度为2.65mg/ml，后来的奥沙利铂的溶解度为7.9mg/ml，卡铂的的溶解度为17.8mg/ml，铭铂的溶解度为27mg/ml，而且奥沙利铂和卡铂等的毒副作用与顺铂比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性铂类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。MurrayA.Plan等制备了铂类化合物的醇钠盐，体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pH10以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。GiuliaC等也制备了一系列铂化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(ChemMedChem，2009，4(10)，1677-1685)。WO2006091790A1也公开了具有特定结构的一系列铂化合物，但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一类用于治疗增殖性疾病，特别是化合物结构中的离去基团含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的铂化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前体药物，与现有技术的抗肿瘤铂化合物相比，其溶解度有了极大的改善，毒副作用明显降低，产生了良好的技术效果。该类化合物的结构如式A所示：其中：R0可以存在或者是不存在，R0存在时选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是R0中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连此时所得式A为季铵碱基，R0不存在时所得式A为叔胺碱基；R1和R2可以相同或不同，选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；R1和R2及其所连接的氮原子还可以一起形成闭合的饱和或不饱和杂环，例如可以是三元、四元、五元、六元、七元或八元环，以上环还可以任选地与其它的环稠合，并且可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是与所述氮原子相连的必为饱和的碳原子；R3为C4的直链烷基或C4的环烷基，并且可以任选地被1个或多个烷氧基、羟基、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、杂环取代；其中，所述烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、异丙基。R4和R5可以相同或不同，可以是但不限于：氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烷基、链烯基、链炔基环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；R4和R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环，例如可以是四元、五元、六元、七元或八元环，以上环还可以任选地与其它的环稠合，并且可以任选地被取代。优选地，R0是不存在的或者R0选自C1-8烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环；R1和R2选自氢、C1-8烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环；R3可以是但不限于：C4烷基或C4环烷基；R4和R5选自氢、羟基、C1-8烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环。更优选地，本专利技术提供了式B化合物及其药学可接受的盐：其中R0、R1、R2、R3如上所述。最优选地，R0不存在，R1和R2为氢、甲基、乙基、丙基或者R1、R2与N一起形成杂环，例如四元、五元、六元或七元的饱合或含不饱合键的含N杂环，R3为丁基或环丁基。本专利技术还进一步提供了式C铂化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，即R4和R5及其所连接的原子一起形成闭合的环时得到的化合物，结构式本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.17 CN 20121046626281.式A所示铂化合物、其药学可接受的盐，其中：R0可以存在或者是不存在，R0存在时选自烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是R0中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连，此时所得式A为季铵碱基，R0不存在时所得式A为叔胺碱基；R1和R2可以相同或不同，选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；R1和R2及其所连接的氮原子还可以一起形成闭合的三元、四元、五元、六元、七元或八元饱和或不饱和杂环，并且可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是与所述氮原子相连的必为饱和的碳原子；R3为C4的链亚烷基或C4的环亚烷基，并且可以任选地被1个或多个烷氧基、羟基、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、杂环取代；R4和R5可以相同或不同，选自：氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环、链烯基、链炔基；以上烷基、链烯基、链炔基、环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；R4和R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的四元、五元、六元、七元或八元环；其中，所述烷基为C1-C10烷基，环烷基为含有1-3个环并且每个环含有3-7个碳的饱和环烃基，烷氧基为C1-C10烷氧基，烷氧基烷基为C1-C10烷氧基与C1-C10烷基连接的取代基，烷氨基为C1-C10烷氨基，烷氨基烷基为C1-C10烷氨基与C1-C10烷基连接的取代基，链烯基为C2-C7链烯基，链炔基为C2-C7链炔基，杂环为至少含有一个杂原子的4-7元单环，芳基为6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基。2.根据权利要求1的铂化合物、其药学可接受的盐，其中R3为C4的链亚烷基，可以任选地被1个或多个烷氧基、羟基、烷基取代，并且所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，所述烷基选自甲基、乙基、异丙基。3.根据权利要求1的铂化合物、其药学可接受的盐，其中R3为C4的环亚烷基，可以任选地被1个或多个烷氧基、羟基、烷基取代，并且所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，所述烷基选自甲基、乙基、异丙基。4.根据权利要求1-3的任一铂化合物、其药学可接受的盐，其中的R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；或者是R1和R2及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环，所述的环为吡咯环或吡啶环，并且以上环可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环、芳基取代，条件是与所述氮原子相连的必为饱和的碳原子。5.根据权利要求1-3的任一铂化合物、其药学可接受的盐，其中为R4和R5为氢。6.根据权利要求4的铂化合物、其药学可接受的盐，其中为R4和R5为氢。7.根据权利要求1-3的任一铂化合物、其药学可接受的盐，其结构如式C所示：其中，为：并且以上结构还可以任选地被取代；R6为(CH2)n，其中n＝1-6，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被氟、烷基、羟基或烷氧基、杂环所取代；R7为(CH2)n，其中n＝0-3，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、羟烷基或烷氧基、杂环所取代；R8和R9分别为：氢、卤素、羟基、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环，R8和R9可以相同或不同；R10和R11分别为：氢、卤素、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环，R10和R11可以相同或不同；R12为(CH2)n，其中n＝2-4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、烷氧基、杂环所取代；R13为-CH2-或-O-；R14可以是氢、卤素、烷基、烷氧基、杂环、羟烷基或羟基；R15选自(CH2)n，其中n＝1-3、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-或-O-，(CH2)n的一个或多个氢可以被烷基、烷氧基、杂环、羟基、或羟烷基所取代；其中，所述烷(烃)基为C1-C10烷(烃)基，烷氧基为C1-C10烷氧基，杂环为至少含有一个杂原子的4-7元单环，羟烷基为C1-C10羟烷基。8.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R6为(CH2)n，其中n＝3-5，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被氟、烷基、羟基或烷氧基、杂环所取代。9.根据权利要8的铂化合物、其药学可接受的盐，R6为(CH2)n，其中n＝4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被氟、烷基、羟基或烷氧基、杂环所取代。10.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R7为(CH2)n，其中n＝0-2，其中的一些-CH2-可以被-O-取代,(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、羟烷基或烷氧基、杂环所取代。11.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R8和R9分别为羟甲基。12.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R10和R11分别为羟甲基。13.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R13为-CH2-。14.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R14为氢。15.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，R15为-CH2-O-CH2-。16.根据权利要求7的铂化合物、其药学可接受的盐，具有以下结构：17.根据权利要求1的铂化合物、其药学可接受的盐，其中化合物选自：化合物1：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·顺式二氨合铂(II)乙酸盐；化合物2：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·顺式-(1，2-乙二胺)合铂(II)对甲苯磺酸盐；化合物3：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合铂(II)对甲苯磺酸盐；化合物4：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·顺式二氨基合铂(II)磷酸盐；化合物5：2-(4-(1-四氢吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·顺式二氨合铂(II)磷酸盐；化合物6：2-(3-二甲氨基环丁基)-丙二酸·顺式二氨合铂(II)甲磺酸盐；化合物7：2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸·顺式二氨合铂(II)磷酸盐；化合物8：2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，阎亚矢，孟小平，赵锋，高泽军，温守明，
申请(专利权)人：北京市丰硕维康技术开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11