本发明专利技术提供了一种装载紫杉醇的纳米药物复合体，包括紫杉醇和纳米药物载体，该纳米药物载体为氨基聚二醇单甲醚修饰的氧化石墨烯。本发明专利技术还提供了该装载紫杉醇的纳米药物复合体的制备方法，将氨基聚二醇单甲醚通过酰胺共价键修饰到氧化石墨烯的表面，得到纳米药物载体，并通过π-π作用吸附紫杉醇，得到所述纳米药物复合体。本发明专利技术提供的纳米药物复合体的制备方法简单可行、成本低，解决了现有紫杉醇的剂型中使用聚氧乙烯蓖麻油作助溶剂毒副作用大及剂型制备复杂的问题；所述纳米药物复合体具有很好的水溶性、稳定性和生物相容性，毒副作用小，安全性好，能较好地杀死肿瘤细胞的作用，提高了紫杉醇的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，具体涉及。
技术介绍
紫杉醇(PTX)是一种天然抗肿瘤药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。但由于PTX难溶于水、生物利用度低，半衰期短及毒性大，临床上需要开发紫杉醇的剂型，以提高其对肿瘤的靶向疗效。临床应用的PTX的剂型主要有PTX注射液、PTX脂质体。而紫杉醇注射液剂型，需要采用助溶剂聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的混合溶液来增加PTX的溶解性，所用助溶剂聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神经毒性等不良反应，限制了其在临床上的应用。而紫杉醇脂质体，生物相容性好，避免了助溶剂聚氧乙烯蓖麻油带来的毒副作用，但纳米脂质体的合成工艺复杂、成本较高，且纳米脂质体不具有多功能可修饰性，很难再修饰上生物靶向分子等。因此，有必要提供一种工艺简单、生物相容性性好且稳定、可修饰性强、毒副作用小、对肿瘤细胞疗效高的紫杉醇新剂型。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了，用以解决现有技术中紫杉醇的剂型使用助溶剂毒副作用大及剂型制备复杂的问题。第一方面，本专利技术提供了一种装载紫杉醇的纳米药物复合体，所述装载紫杉醇的纳米药物复合体包括紫杉醇和纳米药物载体，其中，所述纳米药物载体为氨基聚二醇单甲醚(mPEG-NH2)修饰的氧化石墨稀(NGO-PEG)，所述11^^6_順2通过酰胺键结合在所述氧化石墨烯的表面，所述紫杉醇通过非共价键结合在所述纳米药物载体表面。优选地，所述纳米药物载体NGO-PEG与紫杉醇PTX的质量比为0.5_1:1。优选地，所述氧化石墨烯为经过羧基化处理的氧化石墨烯。优选地，所述mPEG-NH2与氧化石墨稀的质量比为1_5:1。优选地，所述氧化石墨稀为直径50-120nm的单层氧化石墨稀。 如本专利技术所述的，所述直径指的是石墨烯片层结构的平均宽度。较多层的氧化石墨烯而言，单层结构的氧化石墨烯性质稳定，不易聚集，且更利于载药，对药物的负载率更大。优选地，所述mPEG-NH2的分子量为5000-10000 ;更优选地，所述mPEG-NH 2的分子量为5000。所述紫杉醇药物中含有键，可与氧化石墨烯表面的芳香环结构通过JT-JT共轭作用吸附在一起。第二方面，本专利技术还提供了一种装载紫杉醇的纳米药物复合体的制备方法，包括如下步骤:(I)制备纳米药物载体溶液:取氧化石墨稀，进行羧基化处理，得到羧基化的氧化石墨稀(NGO-COOH)的水溶液，向所述水溶液中加入缩合剂、催化剂，并超声分散，再加入氨基聚二醇单甲醚OiiPEG-NH2)，在室温、搅拌条件下进行酰胺化反应8_24h，得到第一反应液，将第一反应液转进行分段离心、洗涤，得到的上清液为氨基聚二醇单甲醚OiiPEG-NH2)修饰的氧化石墨烯溶液，即纳米药物载体溶液(NGO-PEG)；(2)制备装载紫杉醇的纳米药物复合体:称取紫杉醇，溶于有机溶剂，加入上述纳米药物载体溶液(NGO-PEG)，混合均匀，在室温下搅拌l_3h，得到第二反应液，将所述第二反应液离心去除多余的药物和溶剂，得到装载紫杉醇的纳米药物复合体(NG0-PEG-PTX)，其中，所述纳米药物载体为氨基聚二醇单甲醚修饰的氧化石墨烯，所述氨基聚二醇单甲醚通过酰胺键结合在所述氧化石墨烯的表面，所述紫杉醇通过非共价键结合在所述纳米药物载体表面。优选地，所述步骤(2)中，NGO-PEG与紫杉醇PTX的质量比为0.5-1:1。优选地，所述步骤(I)中，mPEG-NH2与氧化石墨稀的质量比为1-5:1。优选地，所述氧化石墨稀为直径50_120nm的单层氧化石墨稀。优选地，所述mPEG-NH2的分子量为5000-10000 ;更优选地，所述mPEG-NH 2的分子量为5000。优选地，所述步骤(I)中，超声分散的时间为5_20min。如本分专利技术所述，步骤(I)中酰胺化反应，是采用1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)作缩合剂，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作催化剂。所述步骤⑵中，所述有机溶剂为两亲性溶剂，且细胞毒性极小，可通过控制紫杉醇在有机溶剂中的浓度来控制毒性。优选地，所述步骤⑵中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。所述有机溶剂用于溶解抗癌药物，并与NGO-PEG水溶液形成均相的体系，且所用溶剂DMSO的细胞毒性极小。优选地，所述步骤(I)中，所述分段离心是先在转速为6000rpm下，低速离心30min，再在转速为12000rpm下，高速离心30min。优选地，本专利技术中，将第一、第二反应液转移至超滤离心管进行离心，所述超滤离心管的截留分子量为30-50kDa。氧化石墨烯(GO) —种新兴的碳纳米材料，具有独特的一维片层结构和大的比面积，其基本结构单元为苯六元环，表面还有一些含氧官能团，以环氧基、羟基、羧基等为主。没有修饰过的氧化石墨烯在水溶液或生理环境下的稳定性很差，容易发生团聚。本专利技术采用氨基封端的PEG对GO进行表面修饰，一方面可改善石墨烯的亲水性，并提高生物相容性；另一方面，可降低生物体内网状内皮系统对所述纳米药物复合体的识别，延长半衰期。如本专利技术所述的，羧基化的氧化石墨烯是采用如下方法制备:取商用或合成的氧化石墨烯，加水，并于水浴中超声分散l_3h，得到纳米氧化石墨烯(NGO)的胶体溶液；分别将1.2g氢氧化钠和1.0g氯乙酸加入到NGO的胶体溶液中，超声破碎l_3h，得到反应混合液；将所述反应混合液转移至透析袋中，用去离子水透析至透析外液的PH值为中性，得到羧基化的氧化石墨烯(NG0-C00H)。本专利技术中，所述纳米药物载体NGO-PEG还可用于负载其他疏水或亲水性的芳香族抗肿瘤药物。如多烯紫杉醇、白藜芦醇、易瑞沙、喜树碱、长春碱、布洛芬、阿霉素、顺钼、5-氟尿嘧啶等。芳香族抗肿瘤药物分子中含有π键，可与氧化石墨烯表面的芳香环结构通过π -π共轭作用吸附在一起。另外，所用纳米氧化石墨烯表面的含氧官能团和芳香环结构，还可以通过共价或非共价作用修饰上其他功能基团，比如悬浮剂(如聚乙二醇、明胶、壳聚糖等)、肿瘤靶向分子(如叶酸、甲胎蛋白抗体等)、荧光标记物(如异硫氰酸酯)等，可进一步增加所述纳米复合体的主动靶向性和多功能性。本专利技术将氨基聚二醇单甲醚(mPEG-NH2)通过酰胺共价键修饰到氧化石墨烯的表面，得到水溶性较好且稳定的NG0-PEG，并由NGO-PEG作为纳米药物载体，通过π - jt共轭作用吸附芳香族药物紫杉醇，得到装载紫杉醇的纳米药物复合体。本专利技术具有以下有益效果:(I)所述纳米药物复合体的制备方法简单可行、成本低，且能够避免使用具有毒副作用的助溶剂聚氧乙烯蓖麻油；(2)修饰后的氧化石墨烯作为药物载体，其毒性低，表面积大，可通过JT-JT共轭作用、氢键、亲疏水作用等范德华力与紫杉醇作用，药物的负载量大，且不破坏药物的结构；(3)由于有氨基封端的PEG的修饰，所述纳米复合体具有很好的水溶性、稳定性和生物相容性，毒性小，安全性好，可浓集于肿瘤部位，并在肿瘤组织的酸性条件下缓释出紫杉醇，能高效地杀死肿瘤细胞，降低了对正常细胞的毒副作用。【附图说明】为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种装载紫杉醇的纳米药物复合体，其特征在于，所述装载紫杉醇的纳米药物复合体包括紫杉醇和纳米药物载体，其中，所述纳米药物载体为氨基聚二醇单甲醚修饰的氧化石墨烯，所述氨基聚二醇单甲醚通过酰胺键结合在所述氧化石墨烯的表面，所述紫杉醇通过非共价键结合在所述纳米药物载体表面。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敬钦，宋亮，刘成波，林日强，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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