四环素化合物制造技术

本发明专利技术涉及结构式(I)代表的化合物或其可药用盐。结构式(I)的变量为本文定义的。本发明专利技术还描述了包括结构式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】四环素化合物 相关申请 本申请要求2012年8月31日提交的美国临时申请号61/695, 947的优先权。上 述申请全部教导通过引用并入本文。 专利技术背景 四环素是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。通过发酵或半合成生产的四 环素总量以每年数千公吨计。 为了治疗目的广泛使用四环素导致甚至在高敏感性细菌种类中出现对这些抗生 素的耐药性。因此，存在针对其它四环素反应性疾病或病症具有改善的抗菌活性和功效的 新的四环素类似物的需要。 专利技术简述 本专利技术的第一个实施方案涉及由结构式（I)代表的化合物或其可药用盐：【主权项】1.具有结构式（I)的化合物或其可药用盐：其中： X选自N和C(R2); R1、R2、R3、R5和 R6各自独立地选自：氢、卤素 、-(C ^C6烷基）、-OR A、-C (O) NRBRB'、NRBRB'、 S (0) Q_2Re、- (Cq-CJ烷基）-碳环基和-(C。-(^亚烷基）-杂环基；或 R1和R2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或 R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环； R4选自氛、-(C「(^烷基）、-(C。-〇6亚烷基）-碳环基、和-(C。-〇6亚烷基）-杂环基； R4'选自氢、-(C2-C6烷基）、S (0) - (Ctl-C6亚烷基）-碳环基、-(C C1-C6亚烷基）-杂环 基、-C (0) - (C1-C6烷基）、和-C (0) - (C「C6烷基）-NR dRe;或 R4和R4'任选地与其共同结合的氮原子一起形成4-8元环，所述4-8元环任选地包含 1-2个另外的独立地选自N、0和S的杂原子； R6选自氢、_ (C1-C6;^基）和-(C 3-〇6环烷基）； 每个Ra独立地选自氢、-(C ^C6烷基）、-(C C1-C6亚烷基）-碳环基、-(C C1-C6亚烷基）-杂 环基、-C (0) - ((^-(]6烷基）、-C (〇) - (C。-〇6亚烷基）-碳环基、-C (〇) - (C。-〇6亚烷基）-杂环基 和-C(O)N(Rd) (Re); 每个Rb和每个RB'独立地选自氢、- (C1-C6烷基）、- (C1-C6*代烷基）、-((^-(：6亚烷 基）-碳环基、-(〇!-(]6亚烷基）-杂环基、-S (0) i_2- (C1-C6;)^基）、-S (0) i_2- (〇!-(]6亚烷基）-碳 环基、_S (0)卜2_ (〇!-(]6亚烷基）-杂环基、-C (0) - (C丨-^烷基）、-C (0) - (C。-(]6亚烷基）-碳环 基、-C (0) H，-C (0) - (Cci-C6亚烷基）-杂环基和-C (0) - (C Q-C6亚烷基）-N (RD) (Re); 每个Re独立地选自-(C ^(^烷基）、-(C (!-(^亚烷基）-碳环基和-(C (!-(^亚烷基）-杂环 基；和 每个Rd和每个RE独立地选自氢、-(C ^C6烷基）、-(C C1-C6亚烷基）-碳环基、和-(C Q-C6 亚烷基）-杂环基， 其中： R1、R2、R3、R4、R4'、R 5、R6的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个独立地选 自卤素、=〇、〇RA、NRBRB'和S (0)。_2矿的取代基取代； R6'、#或Re的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个氟取代； R1、R2、R3、R4、R4'、R 5、R6或由R 1和R 2、R2和R 3或R 4和R4'一起形成的任何环中的任一个 中的任一个碳环基或杂环基部分任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的 取代基取代：卤素、=〇、烷基、C i_c4烷基、-(C 烷基）-(c 3_C1(I碳环基）、-(C Q_C6 亚烷基）-(4-13 元杂环基）、0Ra、- (Cci-C6亚烷基）-NR bRb' 和 S (O) q_2Rc; R1、R2、R3、R4、R4'、R 5、R6或由R 1和R2、R2和R 3或R4和R 4' 一起形成的任何环中的任一个 中的任一个杂环基部分任选独立地在可取代氮原子上被Rf取代； 每个Rf独立地选自-(C ^C6烷基）、-(C ^C6卤代烷基）、-(C ^(^羟基烷基）、-(C ^(^亚烷 基）-碳环基、-(〇!-(]6亚烷基）-杂环基、-S (0) i_2- (C1-C6;)^基）、-S (0) i_2- (〇!-(]6亚烷基）-碳 环基、_S (0)卜2_ (〇!-(]6亚烷基）-杂环基、-C (0) - (C丨-^烷基）、-C (0) - (C。-(]6亚烷基）-碳环 基、-C (0) H、-C (0) - (〇!-(]6亚烷基）-杂环基、-(C。-(]6亚烷基）-C (0) 2_ ((^-(]6烷基）、-(C「C6 亚烷基）-NRbRb' 和-C (0) N (Rd) (Re); RA、RB、RB'、Re、RD、R E、Rf的任一个碳环基或杂环基部分，R6'的任一个环烷基部分，或 R1、R2、R3、R4、R4'、R 5、R6的任一个取代基任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自 下述的取代基取代：氣、氣、C 1-C4烷基、C ^(^氣烷基、-〇_C i_C4烷基、-〇_C ^(^氣烷基、= 0、-0!1、-順2、-順(〇1-〇4烷基）、和-1^(〇 1-〇4烷基）2; RA、RB、RB'、Re、RD、R E、Rf的任一个杂环基部分，或 R \ R2、R3、R4、R4'、R5或 R6的任一个杂 环基取代基任选地在可取代氮原子上被-C1-C4烷基或-S(O) i_2-(C1-C4烷基）取代；和 所述化合物不是下述化合物：前述任一化合物的盐。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中： X选自N和C(R2); R1、R2、R3、R5和 R6各自独立地选自：氢、卤素、-(C ^C6烷基）、-OR A、-C (O) NRBRB'、NRBRB'、 S (0) Q_2Re、- (Cq-CJ烷基）-碳环基、和-(C。-(^亚烷基）-杂环基；或 R1和R 2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或 R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环； R4选自氛、-(C「(^烷基）、-(C。-〇6亚烷基）-碳环基、和-(C。-〇6亚烷基）-杂环基； R4'选自氢、-(C2-C6烷基）、S (0) - (Ctl-C6亚烷基）-碳环基、-(C C1-C6亚烷基）-杂环 基、-C (O) - (C1-C6烷基）、和-C (O) - (C「C6烷基）-NR dRe;或 R4和R4'任选地与其共同结合的氮原子一起形成4-8元环，所述4-8元环任选地包含 1-2个另外的独立地选自N、0和S的杂原子； R6选自氢、_ (C1-C6;^基）和-(C 3-〇6环烷基）； 每个Ra独立地选自氢、-(C ^C6烷基）、-(C C1-C6亚烷基）-碳环基、-(C C1-C6亚烷基）-杂 环基、-C (0) - ((^-(]6烷基）、-C (〇) - (C。-〇6亚烷基）-碳环基、-C (〇) - (C。-〇6亚烷基）-杂环基 和-C(O)N(Rd) (Re); 每个Rb和每个RB'独立地选自氢、-(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式(I)的化合物或其可药用盐：其中：X选自N和C(R2)；R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自：氢、卤素、‑(C1‑C6烷基)、‑ORA、‑C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0‑2RC、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基和‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基；或R1和R2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；R4选自氢、‑(C1‑C6烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、和‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基；R4’选自氢、‑(C2‑C6烷基)、S(O)1‑2RC、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑C(O)‑(C1‑C6烷基)、和‑C(O)‑(C1‑C6烷基)‑NRDRE；或R4和R4’任选地与其共同结合的氮原子一起形成4‑8元环，所述4‑8元环任选地包含1‑2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子；R6’选自氢、‑(C1‑C6烷基)和‑(C3‑C6环烷基)；每个RA独立地选自氢、‑(C1‑C6烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑C(O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基和‑C(O)N(RD)(RE)；每个RB和每个RB’独立地选自氢、‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6卤代烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑S(O)1‑2‑(C1‑C6烷基)、‑S(O)1‑2‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑S(O)1‑2‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑C(O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑C(O)H,‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基和‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑N(RD)(RE)；每个RC独立地选自‑(C1‑C6烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基和‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基；和每个RD和每个RE独立地选自氢、‑(C1‑C6烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、和‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基，其中：R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个独立地选自卤素、＝O、ORA、NRBRB’和S(O)0‑2RC的取代基取代；R6’、RA或RC的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个氟取代；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4'一起形成的任何环中的任一个中的任一个碳环基或杂环基部分任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、＝O、C1‑C4氟烷基、C1‑C4烷基、‑(C0‑C6亚烷基)‑(C3‑C10碳环基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑(4‑13元杂环基)、ORA、‑(C0‑C6亚烷基)‑NRBRB’和S(O)0‑2RC；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任何环中的任一个中的任一个杂环基部分任选独立地在可取代氮原子上被RF取代；每个RF独立地选自‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6卤代烷基)、‑(C1‑C6羟基烷基)、‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑S(O)1‑2‑(C1‑C6烷基)、‑S(O)1‑2‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑S(O)1‑2‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑C(O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑碳环基、‑C(O)H、‑C(O)‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑C(O)2‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRBRB’和‑C(O)N(RD)(RE)；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个碳环基或杂环基部分，R6’的任一个环烷基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个取代基任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、C1‑C4烷基、C1‑C4氟烷基、‑O‑C1‑C4烷基、‑O‑C1‑C4氟烷基、＝O、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑C4烷基)、和‑N(C1‑C4烷基)2；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个杂环基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5或R6的任一个杂环基取代基任选地在可取代氮原子上被‑C1‑C4烷基或‑S(O)1‑2‑(C1‑C4烷基)取代；和所述化合物不是下述化合物：前述任一化合物的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖晓毅，R·B·克拉克，D·K·亨特，孙翠香，M·罗恩，张武炎，何敏生，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US