低剂量雌三醇的用途制造技术

本发明专利技术涉及低剂量雌三醇经阴道途径在预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】低剂量雌三醇的用途 专利
本专利技术涉及低剂量雌三醇经阴道途径在预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而 引起的泌尿生殖道萎缩中的用途。 专利技术背景 更年期被认为是女性一生中处于生育期和非生育期之间的短暂阶段。更年期期 间，卵巢产生的雌三醇产量渐进性减少，通常伴随一系列体征、症状和病症。 这一过渡期的主要体征为月经的消失（绝经期）和最为常见的多激素症状和精神 症状、血管舒缩失调（潮热和出汗）和泌尿生殖道萎缩的发作。 随着绝经期前后雌激素的渐进性减少，阴道、尿道及膀胱的粘膜逐渐减少。当这一 萎缩变得更为显著时，生殖道症状一阴道炽热和瘙痒、萎缩性阴道炎、性交疼痛以及创伤性 出血，和泌尿道症状一重复性感染、排尿困难和尿失禁可增多。激素缺乏还引发支持组织的 减少，这可引起脱垂和压力性尿失禁。 尽管泌尿生殖道萎缩是更年期和绝经期固有的后果，但相关的失调经常影响女性 的生活质量，因此医生快速检测到其存在并指明疗法是很重要的。 雌激素缺乏不仅发生在更年期，而且也发生在其他情形下一诸如产后期，可以治 疗的泌尿生殖道萎缩也会发生。 雌激素的激素替代疗法应用于寻求矫正或降低激素缺乏的后果、对血管舒缩和泌 尿生殖道症状产生有益效果、降低骨量（bone mass)的缺失及心血管风险，但也增加了患有 某些类型的癌症和如血栓栓塞及高血压的其他病症的风险，所述癌症尤其是乳腺癌或子宫 内膜癌。 由于这些相关的风险，常规诊疗方案引起担忧，致使医生和患者不断地要求较小 毒性的激素替代建议。 就泌尿生殖道萎缩而言，并不总是需要经口服途径借助激素替代疗法对症状进行 全身性治疗。可选的方案为雌激素经阴道给药。然而，这一途径并不是无风险的，因为雌激 素局部给药可能会促进不需要的子宫内膜增生，且这一过度增生，如果相对大的话，可能会 变性为激素依赖性癌症。 雌三醇是用于治疗泌尿生殖道萎缩尤其是经阴道的雌激素之一。目前市售的雌三醇制剂设计为，治疗的最初2-3周，阴道给药的剂量为0. 5mg/天 (500 y g/天），随后0. 5mg的剂量，每周2次或3次。局部用药要有效果，这一剂量是被认 为必要的剂量。然而，当随着时间以延长的方式给药时，这些水平伴随子宫内膜过度增生的 风险。因此，给药并不是连续不断地进行的。通常不推荐延长治疗超过2-3个月。 专利技术概述 如上文所述，以雌三醇阴道给药治疗方案预防和/或治疗泌尿生殖道是必要的， 该治疗方案不但可以提供安全性还可以提供功效，因此被更多的医生和患者接受，从而致 使这一治疗的依从性更高，患者的生活质量更好。 本专利技术人令人惊讶地发现，每天给予小于500 y g(500 y g = 0. 5mg)的雌三醇即允 许实现这些目标，从而逆转女性由于泌尿生殖道萎缩而不引起子宫内膜过度增生。 不管所用制剂的类型如何，这些低剂量的雌三醇都是有效且安全的，而且允许延 长治疗而对患者没有风险。实际上，它可允许药品每日给药多于3周。 因此本专利技术涉及雌三醇在制备用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起 的泌尿生殖道萎缩的用于阴道给药的药物组合物中的用途，其中所述组合物的给药使患者 接受的雌三醇的剂量小于〇. 5mg/天，从而可延长治疗而没有风险。 专利技术的详细描述 本专利技术人发现，含有作为活性成分的雌三醇的局部制剂可以以特别低的剂量给 予，而且即使如此，其在女性泌尿生殖道萎缩治疗中也是有效的。 非常令人吃惊的是，已观察到，比正常剂量小甚至10-250倍的剂量逆转阴道萎缩 状况而不需要额外的疗法。此外，这些低剂量显著地降低由雌激素治疗而引起的风险。 本专利技术一方面涉及雌三醇在制备用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引 起的泌尿生殖道萎缩的用于阴道给药的药物组合物中的用途，其中所述组合物的给药使患 者接受的雌三醇的剂量小于0. 5mg/天。 在一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量小于或等于0.3mg/天。在另一实施 方案中，患者接受的雌三醇的剂量小于或等于〇. Img/天。在另一实施方案中，患者接受 的雌三醇的剂量为0. 002-0. 05mg/天。在另一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量为 0? 02-0. 05mg/ 天。 用于本专利技术的药物组合物可以是任何本领域技术人员所熟知的、允许给药剂量小 于0. 5mg/天雌三醇药的物组合物。它可以是，例如，固体形式（胶囊、片剂等）、半固体形式 (凝胶、乳剂等）、液体形式或泡沫形式。且它可以含有本领域技术人员所知的任何赋形剂。 本专利技术重要的方面为，可用于本专利技术定义的制剂中且有效治疗由于雌激素缺乏而 引起的泌尿生殖道萎缩的特别低剂量的雌三醇。 在本专利技术的具体实施方案中，以小于或等于0. 3mg/天的剂量，给予雌三醇，用于 预防和/或治疗由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩。 另一更为优选的实施方案涉及剂量小于或等于0.1 mg/天的雌三醇的用途。 另一特别优选的实施方案涉及剂量为0? 002-0. 05mg/天（2-50 y g/天）的雌三醇 的用途。 另一特别优选的实施方案涉及剂量为0? 02-0. 05mg/天（20-50 y g/天）的雌三醇 的用途。 令人惊讶地是，当以如此低剂量使用雌三醇时，可以每天给药，并持续随时间延长 的时期而没有副作用。由于本专利技术雌三醇给药治疗方案的高安全性，预防或治疗泌尿生殖 道萎缩可以长期如数月或数年持续而没有间断。 在本专利技术的具体实施方案中，每日治疗方案中给予制剂至少3周。在其他实施方 案中，每日给予制剂至少30天、至少60天、至少90天、至少6个月或至少1年。在这些情 况中，优选不必间断治疗。在具体的实施方案中，每日给药持续至少30天。在具体的实施 方案中，每日给药持续至少60天。在另一实施方案中，每日给药持续至少90天。 在其他实施方案中，每2天1次、每3天1次或每周1次的治疗方案中，可以给予 制剂至少3周、至少30天、至少60天、至少90天、至少6个月或至少1年。 下文描述了本专利技术的几个实例性实施例。在任何情况都不应当认为它们限制了权 利要求的解释。 实施例 利用低剂量雌三醇治疗泌尿生殖道萎缩的功效通过下述体内测定证实。 测丨宙I 制剂 在本研宄中检测了两种制剂，它们中的每一种都含有0. 005% (w/w)的雌三醇。 为了溶解活性成分，制备雌三醇的甘油贮备液。为此，将25mg微粒化的雌三醇添 加于50g植物甘油中，搅拌1小时，并证实雌三醇完全溶解。 为制备乳剂状制剂（制剂1)，一方面，在磁力搅拌下将外部水相中的20g Neo PCL 〇/w自乳化基质（PCL o/w self-emulsifying base)在75°C下加热，而另一方面，将40mg 溴硝醇（Bronopol)在75°C下溶解于70ml纯化水中。将溴硝醇溶液（水性的，w)逐渐地加 入到自乳化基质（油状，〇)上，而且在连续搅拌下，降低温度，直至达到30°C。在不停止搅 拌的情况下，添加IOg以前制备的雌三醇的甘油溶液，获得含有以下组成的〇. 005%雌三醇 制剂：【主权项】1. 雌三醇在制备药物产品中的用途，所述药物产品通过阴道途径用于预防和/或治疗 女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩，并且具有显著降低的引起雌激素相关的不 利事件的风险。2. 如权利要求1所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
雌三醇在制备药物产品中的用途，所述药物产品通过阴道途径用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩，并且具有显著降低的引起雌激素相关的不利事件的风险。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：欧瓦洛·阿采布荣费尔南德，多洛瑞斯·布兰克罗塞米，贾米·莫斯科瑟德尔布莱多，
申请(专利权)人：ITF研究制药有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES