川芎嗪在镇痛药物领域的新用途制造技术

本发明专利技术公开了川芎嗪在镇痛药物领域的新用途，具体公开川芎嗪在制备增强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。所述川芎嗪配合阿片类药物使用，或是与阿片类药物制成复方制剂使用，可以延长其镇痛时间，增强其镇痛效能，还可以延缓或减轻慢性阿片类药物治疗过程中出现的阿片耐受现象。这种作用具体是通过川芎嗪抑制阿片类药物诱导脊髓小胶质细胞过度活化、抑制阿片诱导的过度上调的p-P38实现。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及川芎嗪在镇痛药物领域的新用途，具体涉及在制备增 强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。
技术介绍
疼痛是一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉， 以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列 防御性保护反应，但是某些急性的或长期的剧烈疼痛，对机体是一种难以忍受的折磨。疼痛 是临床上最常见的症状之一，也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。 疼痛就病程而言，可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为新近产生并持续时间 较短的疼痛，通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛，可能是急性疼 痛治疗效果不好，或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛，病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改 变。无论是急性疼痛还是慢性疼痛，临床上对疼痛控制的需求远远没有得到满足。 阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶 和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应，广泛用于疼痛的治疗，例如术后急性疼痛， 神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制，即主要通 过作用于神经系统中的特异性的阿片受体，降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇 痛作用。 阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物，急性镇痛过程中阿片类药 物的使用多伴随着多种不良反应，如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、 依赖等，其中呼吸抑制是阿片类药物使用的最危险的并发症，而便秘则是几乎所有使用阿 片类止痛药的患者都可能遇到的最难以处理的一种不良反应。这些不良反应严重限制了阿 片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。这些不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的，临床 上需要在理想镇痛所需要的药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡， 往往需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。临床也有改变给药途径或剂型，如舌下含片、透皮 贴剂等来解决上述问题，但是效应并不令人满意。如果能有一种药物，能够增强阿片类药物 的急性镇痛效应，延长阿片类药物的镇痛时间，能够降低阿片类药物控制急性镇痛时需要 的"累积剂量"，那么该药物将会非常有助于阿片类药物在急性疼痛治疗中的应用。 阿片类药物同样是治疗中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首选药物，这种 类型疼痛治疗中，除了上述的若干不良反应之外，还有一个影响阿片类药物临床应用的重 要问题是"阿片耐受"。阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物达到一定剂量（每日总量至 少为口服吗啡50mg、轻考酮30mg、氢吗啡酮8mg、轻吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25 y g/h或其 他等效药物）至少1周以上时，阿片类药物的镇痛效应减低，表现为持续给予阿片类药物后 镇痛作用逐渐减弱甚至消失，需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应，即药物的量 效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应，意味着病人需要 承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样，临床上没有能够消除阿 片耐受，甚至仅仅是减轻或延缓阿片耐受发生的治疗手段，这是临床上急需解决的一个问 题，严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。 川；嘆为中药川；的有效成分，化学结构为四甲基吡嘆（Tetramethylpyrazine， TMP)。川芎常用于活血行气，祛风止痛，川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶； 又入血分，下行可达血海。活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症；祛风止痛，效用甚 佳，可治头风头痛、风湿痹痛等症。昔人谓川芎为血中之气药，殆言其寓辛散、解郁、通达、止 痛等功能。川芎在治疗头痛中为诸药之冠，历代医家在头疼的疗法中，十分重视川芎的应 用，如朱丹溪认为"头疼须用川芎。如不愈，各加引经药"。 川芎嗪是川芎的主要活性成分，而川芎在临床上已有上千年的广泛应用，这表明 川芎嗪的临床应用有着良好的安全性。已有研宄表明川芎嗪吸收到体内后，可有效透过血 脑屏障，且广泛的分布在大脑皮层、小脑、中脑、脑干、纹状体、海马等部位，具有改善循环、 扩张血管、抗血小板聚集、改善脑血流等作用。最近有研宄表明，在大鼠背根神经节中，川芎 嘆可以与ATP结合受体（P2X receptor)结合，非竞争性地抑制ATP激活电流，从而发挥一定 的镇痛作用。近年来研宄发现，小胶质细胞中P2X receptor在吗啡耐受中具有重要作用， 是吗啡引起小胶质细胞活化的一个关键调节因子，提示川芎嗪可能对吗啡引起的小胶质细 胞活化具有抑制作用。川芎嗪作为一种自身具备镇痛作用的物质，其镇痛作用机制尚未得到清晰阐明， 迄今为止也并无川芎嗪与阿片相关的镇痛效应增强或阿片耐受方面的研宄报道。需要指出 的是，即使是相同用途的两种不同药物联合应用的药效也是复杂和难以预期的，可能产生 药效协同、相加甚至拮抗的现象。因而，对于本领域专业技术人员，除非通过必要的实验数 据，否则是难以简单的根据川芎嗪自身具有镇痛作用而建立川芎嗪能够增强阿片类药物镇 痛效应或延缓阿片耐受的逻辑命题。 专利技术人在研宄川芎嗪对病理性疼痛镇痛作用及机制的过程中，通过大量的实验数 据，研宄得出：川芎嗪具有在不影响正常动物痛阈的剂量下，能够显著延长阿片类药物的镇 痛时间，增强其镇痛作用，并能够延缓慢性阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。 大量的研宄和权威文献显示，给予吗啡、芬太尼、氢考酮等多种阿片类药物，在其 与阿片受体结合发挥强大镇痛作用的同时，阿片类药物还可以导致中枢神经系统，尤其是 脊髓水平的小胶质细胞显著活化。阿片类药物导致小胶质细胞的机制虽然尚未完全阐明， 但是学术界已经证明了至少存在两种不同的机制：一种是阿片类药物可以通过多种依赖于 神经元的机制激活小胶质细胞，如阿片类药物可以激活神经元中的一氧化氮合成酶，通过 合成释放一氧化氮导致临近的小胶质细胞激活；另外一种是阿片类药物可以直接通过作用 于小胶质细胞上的阿片受体或者TLR受体，直接激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞释放 大量的炎症因子，如IL-I 0，TNF-a，IL-6等多活性物质，分别作用其对应的受体或者信号 通路，一方面刺激活化更多的胶质细胞，形成正反馈，另外一个方面，小胶质细胞释放的这 些活性物质，可以激动痛觉通路相关神经元导致神经元兴奋性增强，导致痛觉敏化，极大的 抵消了阿片类药物的镇痛作用进而影响其镇痛效应的持续发挥，或者促进了耐受现象的发 生。在这个过程中，MAPK信号通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能发挥重要的作用。研宄 表明，阿片类药物诱导的MPK活化，在脊髓中表现出明显的细胞类型的选择性。慢性阿片 类药物处理导致的P38显著活化主要表现在脊髓小胶质细胞，进而导致多种促炎因子的合 成和释放，削弱阿片类药物的镇痛效应，而阿片类诱导的P-ERK活化表现出相对弱的细胞 类型选择性，在神经元、小胶质细胞、神经胶质细胞均能观察到P-ERK的活化。事实上，有动 物在体研宄表明在脊髓水平，阻断阿片诱导的小胶质细胞过度活化及多种炎症因子的合成 和释放，阻断过度活化的P-P38可以延缓甚至取消慢性阿片耐受的发生。但是，这些干预研 宄的结果多是应用不具有临床开发潜力的实验室工具实现的，仅仅只本文档来自技高网...

【技术保护点】
川芎嗪在制备增强阿片类药物镇痛效应的药物中的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文涛，潘彩龙，韩园，陈璐，胡亮，孔红，蔡阳，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32