本发明专利技术涉及芳杂环类衍生物，其药学上可接受的盐和药物制剂，以及它们在调节蛋白激酶，特别是磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)和mTOR激酶活性和调节细胞间和/或细胞内信号响应活性(如细胞的增殖、分化、凋亡、迁移和入侵)的用途。本发明专利技术同时也涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，及使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年11月14日提交的美国临时申请系列号61/726, 139的优先权， 将其全部内容以引用方式并入文本。
本专利技术涉及蛋白激酶及其抑制剂领域。特别地，本专利技术涉及一类磷酸肌醇3-激酶 信号通路调节剂及其使用方法和用途。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶或PI3KS)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进 程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶联受体（GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3K将来自 各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，启动丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白）是PI3K信 号通路中最重要的反向调节剂（"Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignaling network.''FutureMedChem. 2011，3(5)，549-565)。 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)通路是导致肿瘤发生的一条常见的重要信号转导通 路。PI3K启动的结果是促使磷脂-4, 5-二磷酸（PIP2)磷酸化，产生磷脂-3, 4, 5-三磷酸 (PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN)去磷酸化，继而终止PI3K信号转导。 富集的PI3K可以活化这样一条信号链，首先，促使磷酸肌醇依赖型激酶I(PDKl)磷酸化蛋 白丝-苏氨酸激酶AKT的thr308,从而活化AKT，之后，磷酸化的AKT启动哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白（mTOR)，进一步引导其它下游分子的磷酸化。 根据结构和性质，PI3K可以分为三类，其中，I类又可分为Ia和Ib两种亚型。 II类PI3Ks是一类大分子量（170-210kDa)蛋白，蛋白的催化区域可以介导经典蛋白激 酶C亚型的钙/脂键合。III类PI3K，以由VSP34基因编码的酵母蛋白为代表，仅磷酸 化Ptdlns，促使产生PtdIns(3)P;他们被当做是囊泡运输的调节者（"TargetingPI3K signalingincancer!opportunities,challengesandlimitations."NatureReview Cancer,2009,9,550)〇Ia型PI3K(PI3Ka，PI3K0，PI3Ky和PI3KS)是由催化亚单位pll〇(分别是 pll〇a，pll〇0，pll〇y和pll〇5)和调节亚单位p85 (例如：p85a，p85 0，p55 5，p55a和 p5〇a)组成的二聚体蛋白。具有催化活性的口11〇亚单位使用八1?磷酸化？丨(11118，？丨(111184? 和卩七(11118(4,5)?2。？131(催化亚单位€[-亚型基因（？11(304)的发现，证实了1 &型？131(在 癌症中的重要作用。该基因由PllOa编码，常常在人类肿瘤中发生突变和扩增，例如卵巢 癌（Campbelletal，CancerRes2004,64,7678-7681;Levineetal.，ClinCancerRes 2005,11, 2875-2878；ffangetal. ,HumMutat2005, 25, 322；Leeetal. ,GynecolOncol 2005, 97, 26-34)，子宫颈癌、乳癌（Bachman,etal.CancerBiolTher2004,3,772-775; Levine,etal. ,supra；Lietal. ,BreastCancerResTreat2006, 96, 91-95 ;Saaletal.,CancerRes2005, 65, 2554-2559;SamuelsandVelculescu,Cell Cycle2004,3, 1221-1224)，结直肠癌（Samuels,etal.Science2004, 304, 554 ; Velhoetal.EurJCancer2005,41，1649-1654)，子宫内膜癌（Odaetal.Cancer Res. 2005,65, 10669-10673)，胃癌（Byunetal.，MJCancer2003，104,318-327;Li etal.，supra;Velhoetal.，supra;Leeetal.，Oncogene2005, 24, 1477-1480)，肝癌 (Leeetal.，id)，小细胞和非小细胞肺癌（Tangetal.，LungCancer2006,Jl, 181-191 ; Massionetal.，AmJRespirCritCareMeaf2004, 170, 1088-1094)，甲状腺癌（Wuet al,JClinEndocrinolMetab2005, 90, 4688-4693)，急性髓细胞白血病（AML)(Sujobert etal.，Blood1997, 106, 1063-1066)，慢性髓细胞白血病（CML)(HickeyandCotterJ BiolChem2006, 281，2441-2450)，以及胶质母细胞瘤（Hartmannetal.ActaNeuropath ol(Berl)2005, 109,639-642;Samuelsetal.，supra)0mTOR是高度保守的丝-苏氨酸激酶，具有脂质激酶活性，是PI3K/AKT通路的影 响因素之一。mTOR存在两种截然不同的复合物，mTORCl和mT0RC2,并通过调节营养供 应和细胞能量水平，发挥其在细胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶标是核糖体蛋白 S6激酶1和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1，两者都对蛋白合成具有重要的作用 ("PresentandfutureofPI3Kpathwayinhibitionincancer:perspectivesand limitations."CurrentMed.Chem. 2011，18, 2647-2685)。mTOR信号传导失调诱发癌症的结论来自于药理干扰mTOR的研宄，研宄的药物包 括雷帕霉素，其同系物西罗莫司脂化物（CCI-779)和依维莫司（RAD001)。雷帕霉素是mTOR 抑制剂，诱导Gl期阻滞和细胞凋亡。雷帕霉素与FK-结合蛋白12 (FKBP-12)复合物的形成， 被认为与雷帕霉素生长抑制机制相关。这些复合物特异性结合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白 翻译和细胞生长。mTOR抑制剂的细胞作用还表现在含有伴随性失活的PTEN的细胞中。因 此，雷帕霉素的抗癌活性是得到认同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西罗莫司脂化物和 依维莫司，也被美国食品和药品管理局批准用于治疗一些类型的癌症。 正因为PI3KS和mTOR在生物过程和疾病阶段起着重要的作用，研发这些激 酶的抑制剂是非常值得期待的（"Phosphatidylinositol3-kinaseisoformsas anoveldrugtargets. "CurrentDrugTargets, 2011，12，1056-1081;''Progress inthepreclini本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中：各W1，W2和W3独立地为N或CRc；Z为D，CN，N3或X为H，D，C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，其中，所述C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基各自任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，‑C(＝O)NRaRb，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，NC‑C1‑4亚烷基，RaO‑C1‑4亚烷基，RbRaN‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；Y为C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，其中，所述C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基各自任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，‑C(＝O)NRaRb，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，NC‑C1‑4亚烷基，RaO‑C1‑4亚烷基，RbRaN‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；R1为H，D，Cl，ORa，NRaRb，C1‑6脂肪族或C3‑6环烷基，其中，所述C1‑6脂肪族和C3‑6环烷基各自任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa或NRaRb的取代基所取代；当W1，W2和W3同时为CH时，R1不为H或NH2；各Ra和Rb独立地为H，C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C6‑10芳基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基，或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，任选地形成取代的或非取代的3‑8个原子组成的杂环，其中，所述C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基各自任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1‑6烷氧基或C1‑6烷基氨基的取代基所取代；和各Rc独立地为H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，OH，NH2，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C6‑10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，其中，所述C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基各自任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6烷氧基或C1‑6烷基氨基的取代基所取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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