氟甲基取代的吡咯甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及作为电压门控钙通道阻滞剂的带有氟甲基基团的吡咯甲酰胺、含有这些化合物的药物组合物以及用于治疗和/或预防疼痛和进一步的疾病和/或病症的这些化合物。(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】氟甲基取代的吡咯甲酰胺 专利
本专利技术涉及作为电压门控钙通道（CaV)阻滞剂的在5-位带有氟化甲基基团的取 代吡咯-2-基-甲酰胺、含有这些化合物的药物组合物以及用于治疗和/或预防疼痛和进 一步的疾病和/或病症的这些化合物。 专利技术背景 离子通道是在生物细胞的膜中形成孔隙并控制离子沿它们的电化学梯度向下流动的 蛋白质。它们参与可兴奋和不可兴奋细胞中的多种多样的细胞功能的调节并为各种疾病的 治疗提供有吸引力的治疗靶点。 在体感觉领域中，CaV2. 2通道--属于电压门控钙通道（VGCCs)的一个多样化超 家族的特定细胞质膜钙通道一一被证实在脊髓疼痛处理中起到重要作用。鞘内递送的选择性CaV2. 2通道拮抗剂齐考诺肽（SNX-111;Prialt?)、衍生自 w-(〇mega)-芋螺毒素狀的合成狀（Miljanich, 2004，Curr.Med.Chem.，77(23)，第 3029-40页；Staats等人，2004，JAMA,激7(1)，第63-70页)的临床效力表明CaV2. 2在 疼痛处理中的关键作用。需要齐考诺肽的鞘内给药以到达脊髓中的感觉神经元的突触前末 梢中的离子通道。齐考诺肽的常见副作用包括记忆缺陷、眩晕、眼球震颤、言语障碍、神经 质、嗜睡和步态异常（Rauck等人，2009，PainPract.，另第327-37页)，这些已归因于 齐考诺肽对脑中的CaV2. 2通道的抑制。 因此，仍然需要开发表现出所需品质并有效阻滞疼痛信号传导通路中的CaV2. 2 钙通道的可口服利用的CaV2. 2钙通道阻滞剂。 专利技术概述 本专利技术描述了小分子CaV2. 2通道阻滞剂。因此本专利技术的一个目的是提供优选具有优于现有技术化合物的优点的新型化合 物。该化合物特别适合作为药物组合物中，优选用于治疗和/或预防至少部分由CaV2. 2钙 通道介导的病症或疾病的药物组合物中的药物活性成分。 通过本文中描述的主题实现这一目的。 已经令人惊讶地发现，如下给出的通式（I)的化合物表现出优异的对CaV2. 2钙通 道的亲和力并因此特别适用于预防和/或治疗至少部分由CaV2. 2钙通道介导的病症或疾 病。 本专利技术因此涉及通式（I)的化合物，任选为单一立体异构体或立体异构体的混合 物形式，为游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂合物的形式【主权项】1.通式（I)的化合物，任选为单一立体异构体或立体异构体的混合物形式，为游离化 合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂合物的形式其中 η代表0、1或2 ; m代表O或1，条件是η彡m; X选自0、S、NH和N-CV6-烷基； R1、R2和 R 3各自彼此独立地选自 H ;F;C1 ;Br;I ;N0 WCNKnj^SrFvCF2HrFH2; CF2Cl ；CFC12；C(=0)-H ；C(=0)-C !_6- ；C(=0)-OH 5 0(=0)-0-0^- ；C(=0)-N(H) (OH)； C (=0) -NH2;C (=0) -N ⑶（C 卜6-烷基）；C (=0) -N (Cu-烷基）2;C (=N-OH) -H ;C (=N-OH) -C 卜6-烷 基；C (=N-O-Cn-烷基）-H ;C (=N-O-CV6-烷基）-Cu-烷基；OH ;0CF3;0CF 2H ;0CFH2;0CF 2C1 ; 0CFC12;0_C 烷基；0-0(=0)-(^-6-烷基；0-0(=0)-0-(^-6-烷基；O-(C=O)-N(H) ((^_6-烧 基）；0_C (=0) -N((^_6-烷基）2;0_S (=0) 2-(^_6-烷基；0-S (=0) 2-〇H ;0_S (=0) 2-0-(^-6-烷基； O-S(=o)2-nh2;o-s(=0) 2-n〇i) ((V6-烷基）；o-s(=0)2^((^-6-烷基）2;NH2;N(H) (C^-烷 基）；N((^_6-烷基）2;N⑶-C (=0) -C 卜6-烷基；N⑶-C (=0) -O-Ch-烷基；N⑶-C (=0) -NH2; N⑶-C(=0) -N⑶（C1-J5-烷基）；N⑶-C(=0) -N(C1-J5-烷基）2;N(C K-烷基）-C(=0) -C1-J5-烧 基；N (C^6-烷基）-C (=0) -O-Ck-烷基；N (C^6-烷基）-C (=0) -NH2;N (C 烷基）-C (=0) -N ⑶ (C1-J5-烷基）；N(C1-J5-烷基）-C (=0) -N(C1-J5-烷基）2;N⑶-S (=0) 20H ;N⑶-S (=0) [Cu-烧 S;n(h)-s(=o)2-o-c^_6-；)^S;n(h)-s(=o)2-nh 2;n(h)-s(=o)2-n(h)(c1_6-；)^S); N(H) -S (=0) 2N(C1-J5-烷基）2;N(C 卜6-烷基）-S (=0) 2-〇H ;N(C1-J5-烷基）-S (=0) 2-(^_6-烷基； N (Cu-烷基）-S (=0) fO-CK-烷基；N (Cu-烷基）-S (=0) 2-NH2;N (C 卜6-烷基）-S (=0) 2-N ⑶ (〇1_6-烷基）#((：1_6-烷基）-5(=0) 2，((：1_6-烷基）2;5!1;5〇卩 3;5〇卩2!1;5〇卩!12;5〇卩2(：1 ; scfci2;s-c 烷基；s (=〇) -CV6-烷基；s (=〇) 2-Ch-烷基；s (=〇) 2-oh ;s (=〇) 2-ο-(ν6-烷基； S(=0)2-NH2;S(=0) 2-N〇l) ((V6-烷基）；或 5(=0)2-Ν((ν6-烷基）2，其中在每种情况下 Cp6-烷 基可以是支链或直链的；未取代或单-或多取代的； 在每种情况下未取代或单-或多取代的C3_6脂环族残基或3至7元杂脂环族残基； R4代表 CH 2F ;(：册2或 CF 3; R5代表H ;支链或直链的、未取代或单-或多-取代的C η-烷基；在每种情况下未 取代或单-或多取代的c3_6脂环族残基或3至7元杂脂环族残基；OH ;0-C 烷基；NH2; N(K) -Cp6-烷基；N(-Ci_6-烷基）2或SO 2 (-Cp6-烷基），其中在每种情况下Cp6-烷基可以是 支链或直链的；未取代或单-或多取代的； R6、R7和 R 8各自彼此独立地选自 H ;F;C1 ;Br;I ;N0 WCNKnj^SrFvCF2HrFH2; CF2Cl ；CFC12；C(=0)-H ；C(=0)-C !_6- ；C(=0)-OH 5 0(=0)-0-0^- ；C(=0)-N(H) (OH)； C (=0) -NH2;C (=0) -N ⑶（C 卜6-烷基）；C (=0) -N (Cu-烷基）2;C (=N-OH) -H ;C (=N-OH) -C 卜6-烷 基；C (=N-O-Cn-烷基）-H ;C (=N-O-CV6-烷基）-Cu-烷基；OH ;0CF3;0CF 2H ;0CFH2;0CF 2C1 ; 0CFC12;0_C 烷基；0-0(=0)-(^-6-烷基；0-0(=0)-0-(^-6-烷基；O-(C=O)-N(H) ((^_6-烧 本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物，任选为单一立体异构体或立体异构体的混合物形式，为游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂合物的形式(I),其中n代表0、1或2；m代表0或1，条件是n ≥ m；X选自O、S、NH和N‑C1‑6‑烷基；R1、R2和R3各自彼此独立地选自H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1‑6‑烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(=O)‑H；C(=O)‑C1‑6‑烷基；C(=O)‑OH；C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；C(=O)‑N(H)(OH)；C(=O)‑NH2；C(=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；C(=N‑OH)‑H；C(=N‑OH)‑C1‑6‑烷基；C(=N‑O‑C1‑6‑烷基)‑H；C(=N‑O‑C1‑6‑烷基)‑C1‑6‑烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O‑C1‑6‑烷基；O‑C(=O)‑C1‑6‑烷基；O‑C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；O‑(C=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；O‑C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；O‑S(=O)2‑C1‑6‑烷基；O‑S(=O)2‑OH；O‑S(=O)2‑O‑C1‑6‑烷基；O‑S(=O)2‑NH2；O‑S(=O)2‑N(H)(C1‑6‑烷基)；O‑S(=O)2‑N(C1‑6‑烷基)2；NH2；N(H)(C1‑6‑烷基)；N(C1‑6‑烷基)2；N(H)‑C(=O)‑C1‑6‑烷基；N(H)‑C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；N(H)‑C(=O)‑NH2；N(H)‑C(=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；N(H)‑C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；N(C1‑6‑烷基)‑C(=O)‑C1‑6‑烷基；N(C1‑6‑烷基)‑C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；N(C1‑6‑烷基)‑C(=O)‑NH2；N(C1‑6‑烷基)‑C(=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；N(C1‑6‑烷基)‑C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；N(H)‑S(=O)2OH；N(H)‑S(=O)2‑C1‑6‑烷基；N(H)‑S(=O)2‑O‑C1‑6‑烷基；N(H)‑S(=O)2‑NH2；N(H)‑S(=O)2‑N(H)(C1‑6‑烷基)；N(H)‑S(=O)2N(C1‑6‑烷基)2；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑OH；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑C1‑6‑烷基；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑O‑C1‑6‑烷基；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑NH2；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑N(H)(C1‑6‑烷基)；N(C1‑6‑烷基)‑S(=O)2‑N(C1‑6‑烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S‑C1‑6‑烷基；S(=O)‑C1‑6‑烷基；S(=O)2‑C1‑6‑烷基；S(=O)2‑OH；S(=O)2‑O‑C1‑6‑烷基；S(=O)2‑NH2；S(=O)2‑N(H)(C1‑6‑烷基)；或S(=O)2‑N(C1‑6‑烷基)2，其中在每种情况下C1‑6‑烷基可以是支链或直链的；未取代或单‑或多取代的；在每种情况下未取代或单‑或多取代的C3‑6脂环族残基或3至7元杂脂环族残基；R4代表CH2F；CHF2或CF3；R5代表H；支链或直链的、未取代或单‑或多‑取代的C1‑6‑烷基；在每种情况下未取代或单‑或多取代的C3‑6脂环族残基或3至7元杂脂环族残基；OH；O‑C1‑6‑烷基；NH2；N(H)‑C1‑6‑烷基；N(‑C1‑6‑烷基)2或SO2(‑C1‑6‑烷基)，其中在每种情况下C1‑6‑烷基可以是支链或直链的；未取代或单‑或多取代的；R6、R7和R8各自彼此独立地选自H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1‑6‑烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(=O)‑H；C(=O)‑C1‑6‑烷基；C(=O)‑OH；C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；C(=O)‑N(H)(OH)；C(=O)‑NH2；C(=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；C(=N‑OH)‑H；C(=N‑OH)‑C1‑6‑烷基；C(=N‑O‑C1‑6‑烷基)‑H；C(=N‑O‑C1‑6‑烷基)‑C1‑6‑烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O‑C1‑6‑烷基；O‑C(=O)‑C1‑6‑烷基；O‑C(=O)‑O‑C1‑6‑烷基；O‑(C=O)‑N(H)(C1‑6‑烷基)；O‑C(=O)‑N(C1‑6‑烷基)2；O‑S(=O)2‑C1‑6‑烷基；O‑S(=O)2‑OH；O‑S(=O)2‑O‑C1‑6‑烷基；O‑S(=O)2‑NH2；O‑S(=O)2‑N(H)(C1‑6‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S顺克，M赖希，H施泰因哈根，N达曼，P斯科内，R哈姆利恩，R柯比，M罗杰斯，K苏顿，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE