一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺。本发明专利技术摒弃了传统的三步复杂操作，简化为“一锅法”操作，避免了中间环节复杂的后处理操作，极大地提高了生产效率。本发明专利技术步骤简洁，条件温和，容易操作，易于放大，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺
本专利技术属于制药合成工艺
，具体是涉及泰诺福韦(Tenofovir)的合成方法。
技术介绍
富马酸泰诺福韦酯(Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，其结构如式(VI)所示，是由美国GleadSciences公司研发，2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007年11月第58届美国肝病研究协会年会和2008年4月第43届欧洲肝病年会上，关于泰诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎CHB的报道引起了广泛的关注。富马酸泰诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物，于2001年被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染。它在体内水解后得到药用成分泰诺福韦(Tenofovir，PMPA，V)。它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，并对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效，因此很有希望成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。TDF是泰诺福韦(Tenofovir，V)的前药，是一个新型的无环核苷(酸)类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核昔(酸)类逆转酶抑制剂之一。其突出的效果，良好的适用性和合适的剂量都使它成为一线最流行的治疗药物，并且目前己经被很多指南推荐作为一线抗病毒治疗的较好核苷(酸)类逆转酶抑制剂使用。目前Viread(富马酸泰诺福韦酯)己获得在中国上市，用于治疗慢性乙肝。研究证实泰诺福韦治疗慢性乙肝的疗效明显高于阿德福韦。目前已知合成PMPA与TDF的路线有很多种，中国医药工业杂志，2008,39(10)，783-785对其进行了综述。其中文献TetrahedronLetters,1998,39,1853-1856报导的合成路线(如下所示)，是目前应用最多的合成路线。之后OrganicProcessResearch&Development2010,14,1194–1201等文献对其进行了优化。该路线以腺嘌呤为起始原料，通过与R-碳酸丙烯酯缩合反应生成化合物II。化合物II在碱的作用下与对甲苯酰氧甲基膦酸二乙酯(III)缩合，得到化合物IV，最后水解得到PMPA(V)。该路线对比其他路线，所用原料来源易得，成本较低，操作、收率等方面也具有较大的优势，因此是目前应用与研究最多，最经典的一种工艺。但是我们通过实际研究与应用，发现该路线目前仍存在不少问题。例如制备中间体1时，后处理需要先过滤，再经过重结晶纯化，才能投入下一步反应。制备化合物IV时，后处理需要先加酸中和碱，再加入其它溶剂如乙酸乙酯等将盐析出后，过滤，再将溶剂蒸干才能投入下一步。实验发现，过滤盐时，由于盐十分粘稠，而且极易吸潮，因此过滤很困难。而蒸馏溶剂时，由于该步应用最多的溶剂就是DMF，其沸点相对偏高(152.8℃)，因此蒸馏困难，能耗高。而且制备PMPA时，需要更换另外一种溶剂如乙腈等，反应完成，又需蒸干溶剂与未反应的水解试剂，再加水、加酸调pH值，最后过滤得到PMPA。综上所述，整个工艺过程中，需要使用多种溶剂，每步反应都需要经过复杂甚至困难的后处理。使用多种溶剂必然涉及溶剂的回收套用，以及多种废水，废气等问题。复杂的后处理则必然造成生产效率的降低。以上这些都会造成生产成本的上升。因此有必要对目前的工艺进行进一步优化，简化操作，提高效率，降低成本，以更好地适应工业化的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是专利技术一种工艺简单、操作性强、收率高，成本更低的合成替诺福韦(PMPA)的方法。具体讲，本专利技术是提供了一种合成替诺福韦(PMPA)的新工艺。本专利技术的一大特色是以腺嘌呤(化合物I)为原料通过“一锅法”制备PMPA(化合物V)。其中制备化合物II与化合物IV时，反应液不用经过蒸馏、干燥、过滤、纯化等复杂的后处理，即可直接投入下一步反应，极大地简化了操作工艺。本专利技术从始至终只使用了一种有机溶剂，避免了多种溶剂的使用、回收以及各种废水、废气的产生。这些都大大降低了泰诺福韦(PMPA)的生产成本。具体讲，本专利技术的所涉及的关键合成反应如下：其中包含如下的反应步骤：1)腺嘌呤(I)溶于合适的有机溶剂中，在催化量无机碱作用下，与R-碳酸丙烯酯反应，生成化合物II；反应液不经处理，直接投入下一步；2)向反应液中加入合适的有机碱，滴加化合物III，在合适的温度下，反应生成化合物IV；反应完毕，滴加合适的酸，中和碱。反应液不经处理，直接投入下一步；3)向反应液中滴加合适的水解试剂，在合适的温度下，反应生成化合物V；反应完毕，加水淬灭反应，加氢氧化钠溶液调pH值，使产品泰诺福韦(V，简称PMPA)析出；过滤，水洗，烘干后，即可得到合格产品。具体讲，在筛选溶剂的过程中，我们发现，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等、酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等、砜或亚砜类溶剂如二甲亚砜等均能很好地达到“一锅法”反应的要求。但是DMF相比较而言，生成的副产物更少，收率相对更高，成本更低。因此我们特别选用DMF作为反应溶剂。其中我们还筛选了制备化合物II时的反应温度，反应在60-150℃之间均可顺利反应，从反应速率与能耗角度考虑，我们选择回流温度，该条件下不仅反应速度快，且副产物少。我们系统筛选了制备化合物IV所用的有机碱，其中叔丁醇盐系列如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁等都有较好的反应效果，其中叔丁醇镁反应效果最好，叔丁醇锂次之，因此我们特别选择叔丁醇镁作为该步反应的碱。在已知工艺中，化合物II与化合物III制备化合物IV的反应完成后，需要加入合适的酸如醋酸，加入其它有机溶剂如乙酸乙酯等，过滤除掉生成的盐。蒸干滤液后，再加入其它溶剂如乙腈等以及水解试剂如三甲基溴硅烷，来制备PMPA。而试验发现，加入醋酸后生成的盐，十分粘稠，而且极易吸潮，过滤困难。蒸干滤液时，由于上一步反应采用高沸点的DMF或者NMP做溶剂，因此蒸馏困难。我们经过试验发现，在DMF或者NMP中化合物IV也能顺利水解得到PMPA，因此我们进一步尝试制备化合物IV的反应完成后，不处理反应液直接投入下一步，即加酸之后不过滤盐、不蒸馏溶剂，不更换反应溶剂，加水解试剂直接进行反应。该尝试取得了较好的效果。其中所使用的酸合适的有醋酸、丙酸、柠檬酸等有机酸或者不含水的无机酸如氯化氢、溴化氢等，从成本与使用方便的角度考虑，我们特别选择了醋酸。我们还筛选了水解试剂如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸等。其中氢溴酸、浓盐酸、浓硫酸需要很大的用量才能水解完全，并且需要加热，反应时间也很长。三甲基氯硅烷用量相对较少，但是需要加入大量的溴化钠或者碘化钠催化，并且需要加热才能顺利水解。三甲基溴硅烷做水解试剂，室温即可顺利水解，加热虽然可以缩短反应时间，但是三甲基溴硅烷沸点不高，并且加热易分解，因此我们更倾向于室温反应。考虑到传统工艺中三甲基溴硅烷使用量大的问题，我们还优化了三甲基溴硅烷的用量。实验证明，当三甲基溴硅烷从文献工艺的6个当量降低到4个当量时，反应也能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种“一锅法”制备泰诺福韦（V）的新工艺；合成路线如下：其中包含如下的反应步骤：1）腺嘌呤（I ）溶于合适的有机溶剂中，在催化量无机碱作用下，与R‑碳酸丙烯酯反应，生成化合物II；反应液不经处理，直接投入下一步；2）向反应液中加入合适的碱，滴加化合物III，在合适的温度下，反应生成化合物IV；反应完毕，滴加合适的酸，中和碱；反应液不经处理，直接投入下一步；3）向反应液中滴加合适的水解试剂，在合适的温度下，反应生成化合物V；反应完毕，加水淬灭反应，加氢氧化钠溶液调pH值，使产品泰诺福韦（V，简称PMPA）析出；过滤，水洗，烘干后，即可得到合格产品。

【技术特征摘要】
1.一种“一锅法”制备泰诺福韦(V)的新工艺；合成路线如下：其中包含如下的反应步骤：1)腺嘌呤(I)溶于合适的有机溶剂中，在催化量无机碱作用下，与R-碳酸丙烯酯反应，生成化合物II；反应液不经处理，直接投入下一步；2)向反应液中加入合适的碱，滴加化合物III，在合适的温度下，反应生成化合物IV；反应完毕，滴加合适的酸，中和碱；反应液不经处理，直接投入下一步；3)向反应液中滴加合适的水解试剂，在合适的温度下，反应生成化合物V；反应完毕，加水淬灭反应，加氢氧化钠溶液调pH值，使产品泰诺福韦(V)析出；过滤，水洗，烘干后，即可得到合格产品；其中，在3)步骤中所用的水解试剂为三甲基溴硅烷。2.根据权利要求1的方法，在整个“一锅法”操作过程中所用的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：付清泉，岳利剑，周平，斯涛，赵茂先，张银，
申请(专利权)人：成都伊诺达博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51