一种合成抗流感药物扎那米韦的新方法技术

本发明专利技术以便宜的天然阿拉伯糖为原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应形成末端含有三键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。然后通过新型的1，3-偶极环加成反应，及随后的碱催化的重排反应，快速的合成出了在唾液酸骨架的4位引入氮原子的唾液酸衍生物。随后将2位的羟基失水，及氨基上的Boc保护基脱去，合成出来扎那米韦。总合成步骤为6步。

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术涉及种合成抗流感药物扎那米韦的新方法。
技术介绍
:禽流感具有高死亡率(60%左右)和极强的传播能力，引起全世界科学家的高度关注。目前治疗禽流感主要依靠两种药物:瑞士罗氏制药公司生产的“达菲”胶囊(oseltamivir,商品名Tamiflu) 2和英国葛兰素-史克公司生产的喷雾式药剂“扎那米韦”(zanamivir,商品名Relenza), 3它们都是唾液酸水解酶(Neuraminidase,又称神经氨酸苷酶)的抑制剂。受感染细胞的细胞膜上含有一种单糖叫唾液酸(sialic acid)，它与流感病毒之间有很强的结合能力，在它的存在下，流感病毒不容易离开受感染的细胞。所以病毒利用唾液酸水解酶将这个单糖水解掉，从而能够离开，并进行下一轮的感染复制。它们是迄今为止仅有的两个被FDA批准用来治疗禽流感的药物。现今合成扎那米韦的工业方法是从昂贵的唾液酸作为起始原料进行合成的。唾液酸是从珍贵补品燕窝中提取的一种小分子高碳糖类化合物，价格昂贵。所以发展新型的以更便宜的化合物为原料来合成扎那米韦，无疑将会显著降低药物的制备成本。
技术实现思路
:本专利技术以便宜的天然阿拉伯糖为原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应形成末端含有三键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。然后通过新型的1，3_偶极环加成反应，及随后的碱催化的重排反应，快速的合成出了在唾液酸骨架的4位引入氮原子的唾液酸衍生物。随后将2位的羟基失水，及氨基上的Boc保护基脱去，合成出来扎那米韦。总合成步骤为6步。【附图说明】:图1:扎那米韦7的合成路线图【具体实施方式】:实施例1: (3R，4R，5S，6R)-四羟基_2_乙酰基胺_1烯烃I的合成反应瓶中放入等物质量的天然阿拉伯糖，正丁基乙烯基硼酸酯，二对甲氧基苯基甲胺，加入乙醇和水(4: I)溶解。室温反应两天。然后浓缩去掉乙醇。加入合适量的TFA(大约是总体积的5% )，50°C下反应6小时。冷却至室温，加入饱和NaHC03水溶液中和过量的TFA，然后以1:1的体积加入甲醇和3个当量的醛酸酐。室温反应2小时。体系浓缩至干,加入无水乙醇搅拌30分钟萃取固体盐中的产物，小心倾倒出上清固体再用乙醇萃取，共萃取三次。固体浓缩后，柱层析分离得到烯烃产物1，产率一般在50%左右。实施例2:偶极加成产物3的合成等量的烯烃I和偶极子2溶于乙醇，50°C下反应三天。浓缩后柱层析分离得到偶极加成产物3，产率90%。实施例3:碱重排产物4的合成偶极加成产物3溶于无水甲醇，加入甲醇钠至最终浓度为0.5M。反应30分钟后，加入醋酸调节PH至弱酸性。浓缩后硅胶柱层析得到产物4，产率70%左右。实施例4:全乙酰化2，3-脱水产物5的合成重排产物4溶于醋酸，加入10当量醋酐和2当量乙酰氯。室温搅拌24小时。然后浓缩去掉溶剂，残留物导入饱和NaHC03水中，体系用乙酸乙酯萃取5次。萃取物用少量饱和NaHC03洗两次，浓缩至干，直接用于下一步反应。实施例5:脱乙酰化羧酸6的合成脱水产物5溶于甲醇，加入10当量乙醇钠，反应30分钟后，加入少量水，继续反应2小时。加入酸性树脂中和过量的碱。浓缩得到粗品直接用于下一步去保护。实施例6:去保护的扎那米韦7的合成产物6溶于TFA，室温反应24小时。加入大量乙醚沉淀出固体，并用乙醚洗涤三次。固体用酸性树脂纯化。得到产物扎那米韦7，三步合计产率约为30%。【主权项】1.一种合成抗流感药物扎那米韦的方法。其特征在于以便宜的天然阿拉伯糖为原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应形成末端含有双键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。然后通过新型的1，3-偶极环加成反应，及随后的碱催化的重排反应，快速的合成出了在唾液酸骨架的4位引入氮原子的唾液酸衍生物。随后将2位的羟基失水，及氨基上的Boc保护基脱去，合成出扎那米韦。2.按照权利要求1所述的抗流感药物扎那米韦的制备方法，其特征在于利用便宜的阿拉伯糖作为起始原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应，高效率的引入末端双键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。3.按照权利要求1所述的抗流感药物扎那米韦的制备方法，其特征在于利用1，3_偶极环加成反应，在扎那米韦的4位高效率引入氮原子，并实现了立体控制。【专利摘要】本专利技术以便宜的天然阿拉伯糖为原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应形成末端含有三键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。然后通过新型的1，3-偶极环加成反应，及随后的碱催化的重排反应，快速的合成出了在唾液酸骨架的4位引入氮原子的唾液酸衍生物。随后将2位的羟基失水，及氨基上的Boc保护基脱去，合成出来扎那米韦。总合成步骤为6步。【IPC分类】C07D309-28【公开号】CN104744415【申请号】CN201310726747【专利技术人】洪章勇, 陈泽铭, 余奎, 王晋 【申请人】南开大学【公开日】2015年7月1日【申请日】2013年12月26日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成抗流感药物扎那米韦的方法。其特征在于以便宜的天然阿拉伯糖为原料，利用硼酸酯，胺和阿拉伯糖之间的三组份的Petasis偶联反应形成末端含有双键的多羟基化合物，并实现了手性中心的高选择性立体控制。然后通过新型的1，3‑偶极环加成反应，及随后的碱催化的重排反应，快速的合成出了在唾液酸骨架的4位引入氮原子的唾液酸衍生物。随后将2位的羟基失水，及氨基上的Boc保护基脱去，合成出扎那米韦。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪章勇，陈泽铭，余奎，王晋，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12