组合制造技术

本发明专利技术涉及在人中治疗癌症的方法和用于所述治疗中的药物组合。具体而言，所述方法涉及癌症治疗方法，其包括向有需要的人给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法和用于所述治疗中的组合。具体而 言，本专利技术涉及一种新组合，其包含一种粘着斑激酶（FAK)抑制剂：2-氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲 酰胺或其可药用盐，以及一种促分裂原活化蛋白（MP)激酶/胞外信号调节激酶（ERK)激 酶（下文称为MEK)抑制剂：N-{3-嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其 可药用盐或溶剂合物，包含所述组合的药物组合物，以及在癌症的治疗中使用所述组合的 方法。
技术介绍
-般地，癌症起因于控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调。 细胞凋亡（程序性细胞死亡）在胚胎发育和各种疾病如变性神经元疾病（degenerative neuronaldisease)、心血管疾病和癌症的发病机制中起着关键作用。一种最常研究的途 径（其涉及细胞凋亡的激酶调节）是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号转导 (CrewsandErikson,Cell, 74:215-17, 1993)〇 酪氨酸激酶在包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移在内的许多细胞过程的调节中 起着重要作用。已知的是，某些酪氨酸激酶通过突变激活或在多种人的癌症中异常表达。例 如，发现表皮生长因子受体（EGFR)在乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌和其他人 的癌症中突变和/或过表达。已显示EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂在具有突变 的和/或过表达的EGFR的癌症的治疗中具有临床价值。由此，特定的酪氨酸激酶的选择性 抑制剂有用于治疗增殖性疾病如癌症。 FAK(由基因PTK2编码）是来自整联蛋白和生长因子受体的整合信号的非受体酪 氨酸激酶。已报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和侵袭的调节中发挥作用（McLean等 人，2005，NatRevCancer5:505-515)。此外，FAK在多种酪氨酸残基上被调节并通过磷 酸化激活。已经证实FAKmRNA和/或蛋白在人的实体瘤中过表达,所述肿瘤包括但不限 于，乳腺、结肠、甲状腺、肺、卵巢和前列腺的癌症；还包括血液来源的癌症，包括但不限于白 血病，例如急性髓性白血病（AML)。（Owens等人，1995,CancerResearch55:2752-2755; Agochiya等人，1999,Oncogene18:5646-5653 ;Gabarro_Niecko等人，2003,Cancer MetastasisRev. 22:359-374;Recher等人，2004,CancerResearch64:3191-3197;Zhao andGuan，28:35-49,2009，CancerMetastasisRev.)。更显著的是，有证据表明憐酸化 的FAK在恶性组织中较正常组织中增加（Grisaru-Granovsky等人，2005,Int.J.Cancer 113:372-378)并且可代表着转移的预后标志。FAK活性清楚地牵涉在晚期和转移性人癌症 中（ZhaoandGuan，28:35-49,2009,CancerMetastasisRev.)。 已知MEK作为介导Raf-MEK-ERK信号转导途径的激酶涉及在细胞增殖的调节中， 并且Raf家族（B-RafX-Raf等）激活MEK家族（MEK-UMEK-2等），以及MEK家族激活ERK 家族（ERK-1 和ERK-2)。 已经屡次观察到Raf-MEK-ERK信号转导途径在癌症，特别是胰腺癌、肺癌、乳腺癌 等中的激活。 此外，由于信号分子如生长因子、细胞因子等产生的信号集中到MEK-ERK的激 活中，认为这些功能的抑制剂与阻抑上游激酶如RTK和Raf?的功能相比，更有效地阻抑 Raf-MEK-ERK信号转导。 此外，还已知的是，具有MEK抑制性活性的化合物有效诱导ERK1/2活性的 抑制和细胞增殖的阻抑（TheJournalofBiologicalChemistry,vol. 276,No. 4， pp. 2686-2692, 2001)，并且预期所述化合物对由不希望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症 引起的疾病显示出效果。 提供下述的新疗法将是有用的：即为受癌症影响的患者提供更有效的和/或增强 的治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案提供了一种组合，包含： ⑴结构⑴的化合物：【主权项】1. 一种组合，其包含： (i) 结构⑴的化合物：或其可药用盐；以及 (ii) 结构（Π )的化合物：或其可药用盐或溶剂合物。2. 组合试剂盒，其包含权利要求1的组合以及一种或多种可药用载体。3. 权利要求1至2中任一项的组合，其中结构（I)的化合物的量为选自IOmg至 1，OOOmg的量,并且该量每天给药一次或两次，以及结构（II)的化合物的量为选自0.1 mg至 5mg的量，并且该量每天给药一次。4. 权利要求1至3中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。5. 在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括体内给药所述人治疗有效量的 2_氨基}-4_吡啶基）氨 基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合在规定的时期内给药，以及 其中所述组合给药一段持续的时间。6. 权利要求5的方法，其中2-氨基}_4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约 20mg至约800mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N- {3- 嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约〇. 125mg至约5mg，并且该量每天给药一 次。7. 权利要求6的方法，其中2-氨基} -4-吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐的量选自约20mg至 约500mg，并且该量每天给药一次或两次；以及N- {3- 嘧啶-1-基]苯 基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约〇. 125mg至约4mg，并且该量每天给药一次；以及 所述组合给药至少连续14天的一段时间。8. 权利要求7的方法，其中2-氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐和N-{3-嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续1至3 天，接着给药2-氨基}-4-吡啶 基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐，连续3至7天，任选接着为一个或多个周期的 重复给药。9. 在有需要的人中治疗选自下述的癌症的方法：脑（神经胶质瘤）、成胶质细胞瘤、 星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性神 经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞 瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨 巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性 白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞 性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细 胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、早幼 粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含：(i)结构(I)的化合物：或其可药用盐；以及(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐或溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KR奥格，VGR佩达雷迪加里，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US