一种五酯丸作为肝转运体抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种五酯丸作为肝转运体抑制剂的应用。具体的，五酯丸对肝转运体(包括摄取型转运体和外排型转运体)具有抑制作用；本发明专利技术利用先进的三明治培养的肝细胞模型和特异性底物发现五酯丸是一种新的中药肝转运体抑制剂，不仅增加了五酯丸新的临床适应症，也为全面解析五酯丸与西药联合用药的作用机制以及药物间相互作用提供进一步的佐证。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
五酯丸的主要成分是南五味子醇浸膏，因可有效降低血清谷丙转氨酶，现多用于 慢性肝炎谷丙转氨酶升高者以及肝切除和肝移植术后的辅助治疗。例如临床上常将五酯丸 与免疫抑制剂他克莫司联合用药来促进肝移植术后的肝功能恢复，并且可以提高他克莫司 的血药浓度，增强疗效，降低服药的依赖性。近来通过药动学的研宄，发现五酯丸及多种有 效成分可抑制肠转运体的外排蛋白（p-gp)以及代谢酶（包括CYP3A4、CYP3A5)的作用，为 五酯丸和他克莫司的联合用药提供了理论依据。但五酯丸对肝转运体的研宄仍是一片空 白。 肝转运体包括负责将内外源性物质摄入细胞内的摄取型转运体，其中包含钠-牛 磺胆酸共转运多肽（NTCP)、有机阴离子转运多肽家族（OATP)、有机阴离子转运体家族 (OAT)、有机阳离子转运体家族（OCT)和外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR)、多药耐 药相关蛋白（MRP)、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP)以及肝脏胆盐外排泵（BSEP)等。而研宄肝 转运体的方法包括原代培养的肝细胞模型、动物模型、表达转运体的膜囊模型或稳转细胞 株等。其中，三明治培养的人肝细胞模型是最经典、最可靠和应用最广泛的模型，它可以最 大限度的模拟人肝细胞正常生理状况，可避免种属差异，近年来已成为研宄药物相互作用 包括代谢酶介导和转运体介导的相互作用的黄金标准。 五酯丸是以木兰科植物南五味子果实提取木脂素衍生物为主要成份，运用中医中 药传统理论结合现代药理学，利用现代生产工艺技术制成的中药滴丸制剂。经现代药理学 证实，主要成份为五味子素和它的类似物包括五味子甲素、五味子酯甲、五味子乙素等并经 临床证明具有多项药理活性，包括1)拮抗肝细胞损伤，能有效地阻断毒物所致肝细胞膜损 伤后的ALT、AST等酶释放与漏出；2)诱导肝微粒体细胞色素P450表达而增强酶活性，有利 于增强肝细胞解毒功能及抗突变功能；3)拮抗自由基损伤，因此可抗氧化、抗疲劳、增强衰 老机体免疫能力，减少疾病发生；4)可促进肝细胞内蛋白质和糖原的生物合成，改善脂肪 代谢，提高机体能量供应，有利肝细胞功能的恢复。基于五酯丸的护肝作用，常用于肝切除 和肝移植术后的辅助治疗。近来五酯丸与西药的联合用药的广泛应用，大大促进了对五酯 丸与联合用药的西药间的药物相互作用的研宄。例如在五酯丸与他克莫司的联合用药中， 发现五酯丸不仅可以抑制肠转运体的外排蛋白而增加他克莫司的吸收，同时还可以通过对 肠道和肝脏内的CYP代谢酶的抑制来减少他克莫司的代谢，从而多重作用提高他克莫司的 血药浓度。而肝转运包括肝摄取和胆道清除也是多种药物包括他克莫司药动学的重要环 节。因此建立可靠的模型研宄五酯丸对肝转运体的作用意义深远。 肝转运体在药物肝胆转运中起着重要作用，它将药物摄取进入肝脏，在肝脏经过 一定的代谢转化，最终经胆汁排至肝外。其中摄取型的肝转运体0ATP1B1、0ATP1B3和外排 型转运体MRP2、BSEP已成为美国FDA和欧洲EMA规定的新药申报的必做实验项目。而摄取 型的NTCP则是胆酸的肝胆循环的必经环节。 近年来，临床上药物药物相互作用（DDI)的发生日益引起国际关注，美国食品药 品监督管理局（FDA)已将药物临床药物相互作用发生可能性的评价作为新药报批的必要 文件之一。而以往药物间相互作用的研宄多着重于药物代谢酶（如细胞色素P450酶）的 诱导或抑制，但随着对转运体研宄的不断深入，发现很多药物间的相互作用是由转运体的 诱导、抑制或基因多态性所致。因此基于转运体介导的药物相互作用日益成为新药研发和 审批的焦点和热点。其中由肝转运体介导的药物相互作用成为重中之重。 目前临床上中西药联合用药日趋普遍，其效果已得到医学界的普遍认可。中西药 联合可以协同增效，降低毒副作用，降低用药剂量，减少用药禁忌，扩大适应范围。但由于中 药的化学成分和药理作用十分复杂，中西药联合使用不当，亦会降低疗效，增加副作用或引 起药源性疾病，严重的甚至危及生命，所以要同时规避和预防药物配伍禁忌。在用药安全备 受关注的大背景下，中药引起的药物相互作用也逐渐开展起来，特别是对于转运体和代谢 酶的诱导和抑制作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种五酯丸作为肝转运体抑制剂 的应用。 其中，所述五酯丸中含有3. 0~5.Omg/1. 5g的五味子酯甲。五酯丸能充当肝转运 体抑制剂的有效成分，即五酯丸的主要成分为南五味子醇浸膏，而南五味子醇浸膏的有效 成分为五味子酯甲。为了能获得效果较优的肝转移体的抑制作用，每I. 5g的五酯丸中含有 3. 0 ~5.Omg，例如 3. 3mg、3. 5mg、4. 0mg、4. 2mg、4. 5mg、4. 7mg的五味子醋甲。 其中，所述五酯丸中含有4.Omg/1. 5g的五味子酯甲，即当每I. 5g的五酯丸中含有 4. Omg的五味子酯甲时，五酯丸对肝转运体的抑制作用更优。 其中，所述肝转运体包括摄取型转运体和外排型转运体。 其中，所述摄取型转运体为NTCP、OATP或OCT。 其中，所述外排型转运体为MDRl、MRP2或BSEP。 其中，所述五酯丸的作用形式为浓度彡4mg/mL的五酯丸内容物水溶液。 其中，所述五酯丸的作用形式为浓度为4mg/mL的五酯丸内容物水溶液。 与现有技术相比，本专利技术的优点在于：五酯丸可充当肝转运体抑制剂，其对肝转运 体（包括摄取型转运体和外排型转运体）具有抑制作用。 本专利技术利用三明治培养的肝细胞模型和特异性底物发现五酯丸是一种新的中药 肝转运体抑制剂，不仅增加了五酯丸新的临床适应症，也为全面解析五酯丸与西药联合用 药的作用机制以及药物间相互作用提供进一步的佐证。【附图说明】 图1为本专利技术实施例五酯丸在批次为FY015的人肝细胞模型上对牛胆磺酸钠肝摄 取的抑制作用； 图2为本专利技术实施例五酯丸在当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五酯丸作为肝转运体抑制剂的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龙娜，张飞鹏，张素行，吕雪琴，陈涛，张科之，
申请(专利权)人：广东中西达一新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44