本发明专利技术涉及IV型菌毛相关蛋白和CD147之间相互作用的抑制剂在预防或治疗脑膜炎球菌菌血症和/或感染中的应用。本发明专利技术还涉及这样的抑制剂和抗菌化合物的组合应用，该抗菌化合物诸如为一种用于预防或治疗脑膜炎球菌感染的化合物。本发明专利技术还涉及用于预防和/或治疗脑膜炎球菌菌血症和/或感染的方法，及用于筛选IV型菌毛相关蛋白和CD147之间相互作用的抑制剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及IV型菌毛相关蛋白和⑶147之间相互作用的抑制剂在预防或治疗脑 膜炎球菌菌血症和/或感染中的应用。本专利技术还涉及这样的抑制剂和抗菌化合物的组合应 用，该抗菌化合物诸如为一种用于预防或治疗脑膜炎球菌感染的化合物。本专利技术还涉及用 于预防和/或治疗脑膜炎球菌菌血症和/或感染的方法，及用于筛选IV型菌毛相关蛋白和 ⑶147之间相互作用的抑制剂的方法。
技术介绍
脑膜炎球菌（N. meningitidis (脑膜炎奈瑟菌），Nm)(引起流行性脑膜炎和脓毒病 的原因）是人类鼻咽的共生的革兰氏阴性菌。在血流侵入之后，致命的荚膜细菌粘附至脑 内皮细胞并且在宿主细胞的顶面上增殖，以在细菌最初附着的位点处形成微菌落，然后穿 过血脑屏障（BBB)移生于脑膜（Nassif 等人，2002, Trends Microbiol, 10:227-232)。 脑膜炎球菌感染的主要临床症状是脑膜炎。自相矛盾地是，脑膜炎奈瑟氏菌 (Neisseria meningitidis)是人类鼻咽的常见的无症状的移生群，并且感染中仅非常小的 部分发展成持续的菌血症。在大多数菌血症患者中，N. meningitidis在血流中的存在将一 直是无症状的。但是，在血相（blood phase)过程中，细菌将与脑的内皮细胞相互作用并且 侵入脑膜，从而引起脑膜炎，这是在70%患者中脑膜炎球菌扩散的最早的临床并发症。在 30%的菌血症患者中，血流中脑膜炎球菌的存在将导致败血症的临床症状，在一些情况中 伴有爆发性紫癜（purpura fulminans)。在后一种情况中，细菌穿过血脑屏障。但是，脑膜 炎症状不处于临床表现的最前部。 Nm的显露和流行潜力与外膜组分（荚膜多糖和脂低聚糖)的表达 相关，同时，Nm与外周和脑血管细胞牢固相互作用的倾向依赖于IV型菌毛（pili)的表 达。这些从细菌细胞表面延伸的长的细丝结构显示出惊人的多功能性，包括致命的包被 的脑膜炎球菌与细胞的附接，及引发宿主信号传导事件，这些事件促进细菌菌落在内皮细 胞表面的稳定性并且推动随后穿过内皮屏障的转移。IV型菌毛由杂多聚体菌毛蛋白亚基 (hetero-multimeric pilin subunit)组成，该杂多聚体菌毛蛋白亚基通过复杂的体系组 装成螺旋纤维。它们由毛发生成所需的主要的菌毛蛋白PilE和其它低丰度的菌毛蛋白（诸 如PilV、PilX或Comp)组成，该低丰度的菌毛蛋白在结构上与PilE类似并且调节菌毛的 粘附和信号传导功能。IV型菌毛的粘附特性还受到菌毛体系（诸如PilCl等位基因）的 组分的调节，使得使用遗传途径难以鉴定参与与宿主细胞受体的直接相互作用的分子决定 因子。因此，复杂的菌毛结构的精确粘附组分仍然不明确。但是，最近已经鉴定处宿主的 G-蛋白偶联的β 2-肾上腺素能受体是脑膜炎球菌IV型菌毛的必不可少的内皮受体，以引 发信号传导事件（Coureuil 等人，2010, Cell, 143:1149-1160 ;Lecuyer 等人，2011，Infect Immun，80:175-186)。此外，已经鉴定出，当面对细菌时，人脑内皮细胞系的细胞表面上的Nm 菌落促使I^arrs转移至质膜的内表面。在菌落下面转移的IBarrs起到Nm导致的信号传导 事件的脚手架平台的作用。在细胞系中表达的GPCR中，仅β 2-肾上腺受体（f3 2AR)在菌 落下面形成皮质斑并且在细胞单层的细菌交叉（bacterial crossing)中发挥了容许复制 (permissive)的作用。这些观察结果显示了通过Nm征用β2-肾上腺素能/β-抑制蛋白 信号传导途径，以促使稳定粘附至人脑的内皮细胞上以及BBB的随后的相交。更具体地，已 经示出0 2AR，尤其是0 2AR的N-末端与IV型菌毛-相关联的蛋白（诸如PilE或PilV) 的相互作用，起始了允许Ν. meningitidis打开并穿过BBB的过程。 但是，缺失β2-肾上腺素能受体的内皮细胞仍然支持细菌的粘附，表明IV型菌毛 蛋白通过与另一仍然未知的受体的相互作用促使脑膜炎球菌的最初附接。 因此，预防脑膜炎球菌至内皮细胞的初级附接将预防血流中的脑膜扩散（即脑膜 炎球菌菌血症），和/或脑膜炎球菌感染，并且从而将预防细菌脑膜炎和/或爆发性紫癜。
技术实现思路
专利技术人已经发现了脑膜炎球菌至内皮细胞的最初粘附是通过存在于脑膜炎球菌 表面上的IV型菌毛-相关蛋白与存在与宿主内皮细胞表面上的CD147之间的相互作用介 导的，并且这样的相互作用可以被阻断，从而抑制脑膜炎球菌菌血症和由此导致的脑膜炎 球菌感染。 因此，本专利技术涉及IV型菌毛-相关蛋白和⑶147之间相互作用的抑制剂，用于预 防或治疗脑膜炎球菌菌血症和/或感染的应用。所述抑制剂优选是（i)CD147抑制剂和/ 或（ii) IV型菌毛-相关蛋白抑制剂。优选地，所述相互作用是直接的相互作用。 在一个实施方式中，所述抑制剂包括CD147的抑制剂，该CD147的抑制剂是能够与 ⑶147受体相互作用的多肽，并且从而抑制IV型菌毛-相关蛋白和⑶147受体之间的相互 作用。 在一个实施方式中，该多肽是抗CD147的抗体或抗体片段，优选针对CD147的胞 外部分，并且，通过这样的相互作用，尤其通过结合，所述抗体抑制IV型菌毛-相关蛋白和 ⑶147受体之间的相互作用，或预防或完全破坏IV型菌毛-相关蛋白至⑶147的附接。在 一个实施方式中，所述抗⑶147的抗体是MEM-M6/6抗体。 在另一个实施方式中，多肽可以是IV型菌毛-相关蛋白的片段，该片段能够与 ⑶147受体结合并且与细菌竞争，从而抑制IV型菌毛-相关蛋白和⑶147受体之间的相互 作用，或预防或完全破坏IV型菌毛-相关蛋白至⑶147的附接。 在另一个实施方式中，所述抑制剂包括⑶147的抑制剂，该⑶147的抑制剂是核 酸，优选是使⑶147表达沉默的dsRNA。所述⑶147的抑制剂可以包括使⑶147表达沉默的 一种siRNA或几种siRNA，优选序列SEQ ID NO: 1、2、3、4或5中的至少一种siRNA。 在另一个实施方式中，所述抑制剂包括IV型菌毛-相关蛋白的抑制剂，该IV型菌 毛-相关蛋白的抑制剂是能够与IV型菌毛-相关蛋白相互作用的多肽，并且从而抑制IV 型菌毛-相关蛋白和⑶147受体之间的相互作用。 在一个实施方式中，该多肽是抗IV型菌毛-相关蛋白的抗体或抗体片段，优选针 对与CD147的结合位点，并且，通过这样的相互作用，尤其通过结合，所述抗体抑制IV型菌 毛-相关蛋白和CD147受体之间的相互作用，或预防或完全破坏IV型菌毛-相关蛋白至 CD 147的附接。 在另一个实施方式中，该多肽是⑶147多肽，优选包括能够与IV型菌毛-相关蛋 白结合的CD147氨基酸序列或其片段的多肽，其中，所述抗体或多肽抑制IV型菌毛-相关 蛋白和⑶147受体之间的相互作用。 在一个实施方式中，所述CD147多肽包括CD147胞外结构域的可溶形式或其片段， 或由CD147胞外结构域的可溶形式或其片段组成，其中，所述可溶形式或片段抑制IV型菌 毛-相关蛋白和CD147受体之间的相互作用。所述CD147胞外结构域的可溶形本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种IV型菌毛相关蛋白和CD147受体之间相互作用的抑制剂，用于预防或治疗脑膜炎球菌菌血症和/或感染的应用，其中所述抑制剂是：(i)CD147的抑制剂，和/或(ii)IV型菌毛相关蛋白结合的抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：X·纳西夫，桑德赖恩·鲍尔图鲁斯，奥利维尔·乔恩兰伯特，
申请(专利权)人：国家健康与医学研究院，雷卡尔巴黎大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。