一种直通法制备氨苄西林的工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种直通法制备氨苄西林的工艺，属于药品制备技术领域。该工艺以苯甘氨酸为起始原料，最终合成氨苄西林，与化学法和其他酶法相比，节省了苯甘氨酸甲酯盐酸盐后序烘干等步骤，使所得收率明显增高，减少了固定资产的投资，降低了能源损耗、设备损耗，减少了成本，提高了效率，增加了利润，值得在生产上推广。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备氨苄西林的工艺，具体地说是涉及一种直通法制备氨苄西林 的工艺，属于药品制备

技术介绍
氨苄西林是一种重要的β-内酰胺类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性 菌都有抑制作用，对大肠杆菌、流感杆菌，沙门氏菌、志贺氏菌和一些变形杆菌的作用较强， 其广泛应用于临床。氨苄西林还可以合成半合成青霉素氨苄西林钠、美洛西林等。 目前，氨苄西林的合成方法有化学法和酶法两种工艺。化学法的工艺流程如下：苯 甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯混合后经混酐、缩合、水解、结晶等过程最终制得氨苄西林。其过 程涉及大量有机溶媒，不仅危害工人的身体健康，同时还对环境造成严重污染。酶法工艺的 流程如下：苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-ΑΡΑ在青霉素 G酰化酶的作用下合成氨苄西林，如专 利CN 103805672 A中公开了以苯甘氨酸衍生物和6-ΑΡΑ在酰化酶的作用下合成氨苄西林， 该工艺制备的氨苄西林转化率较高，杂质较少，大大降低了对工人的危害和环境的污染。但 是，该专利需要将苯甘氨酸甲酯盐酸盐分离、干燥等后序处理工序，因此成本较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种直通法制备氨苄西林的工艺，该工艺降低了成本，简化 了工序，提高了效率。 为实现本专利技术的目的，专利技术人提供了以下技术方案。 一种直通法制备氨苄西林的工艺，包括如下操作步骤： (1)将左旋苯甘氨酸溶于无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜并搅拌，其中， 左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:10~14:1 ;滴加完毕氯化亚砜后，用 65°C水浴加热回流1. 5~2h，滴加氯化亚砜的速度在3~5mL/min ;当苯甘氨酸甲醋盐酸盐 纯度多97%时，停止反应，在温度55~65°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反 应的甲醇蒸出，向得到的白色固体中加水至水溶解澄清后，用5~15%的氨水调pH2. 0~ 4. 0,即得左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液； (2)将6-APA加水溶解并用5~15 %的氨水调pH到7. 5~8. 5至溶液澄清，与步 骤（1)所得的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘 氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的摩尔比为1. 05~1. 15 :1，所述青霉素 G酰化酶与6-APA的摩尔 比为1:1，所述青霉素 G酰化酶的酶活为彡110U/g，控制反应温度15~25°C，反应pH6. 1~ 6. 3,反应过程中检测6-APA残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应； (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加25~35%盐酸调pHO. 7~1. 3使之完全溶解，再 向氨苄西林溶解液中加5~15%的氨水调pH4. 7~5. 3结晶，在温度为0~15°C下养晶， 过滤，洗绦，干燥，得氨节西林。 优选的，上述一种直通法制备氨苄西林的工艺，包括如下操作步骤： (1)将左旋苯甘氨酸溶于无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜并搅拌，其中， 左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:12:1 ;滴加完毕氯化亚砜后，用65°C水 浴加热回流I. 8h，滴加氯化亚砜的速度在4mL/min ;当苯甘氨酸甲酯盐酸盐纯度彡97%时， 停止反应，在温度60°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反应的甲醇蒸出，向得到 的白色固体中加水至水溶解澄清后，用10%的氨水调PH3.0,即得左旋苯甘氨酸甲酯盐酸 盐溶解液； (2)将6-APA加水溶解并用10%的氨水调pH到8. 0至溶液澄清，与步骤⑴所得 的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘氨酸甲酯 盐酸盐与6-APA的摩尔比为I. 1 :1，控制反应温度20°C，反应pH6. 2,反应过程中检测6-APA 残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应； (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加30%盐酸调pHl. 00使之完全溶解，再向氨苄西 林溶解液中加10%的氨水调pH5. 0结晶，在温度为8°C下养晶，过滤，洗涤，干燥，得氨苄西 林。 本专利技术所述的直通法制备氨苄西林的工艺以苯甘氨酸为起始原料，最终合成氨苄 西林，与化学法和其他酶法相比，节省了苯甘氨酸甲酯盐酸盐后序烘干等步骤，使所得收率 明显增高，减少了固定资产的投资，尤为突出的是利用甲醇-氯化亚砜的方法合成左旋苯 甘氨酸甲酯盐酸盐的转化率高，一般可以达到97%以上，由于合成的苯甘氨酸甲酯盐酸盐 直接进入下一步反应，期间省去了污水的排放，使得环保问题得到了有效地解决。本专利技术还 降低了能源损耗、设备损耗，减少了成本，提高了效率，增加了利润，值得在生产上推广。【附图说明】 图1本专利技术所述直通法制备氨苄西林的工艺流程图。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术所述内容做进一步详细的说明。 实施例1直通法制备氨苄西林 (1)将0. 4mol左旋苯甘氨酸溶于4. 8mol无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜 并搅拌，其中，左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:12:1 ;滴加完毕氯化亚砜 后，用65°C水浴加热回流I. 8h，滴加氯化亚砜的速度在4mL/min ;当苯甘氨酸甲酯盐酸盐纯 度多97%时，停止反应，在温度60°C，真空度多0. 070Mp的条件下减压蒸馏将未反应的甲醇 蒸出，向得到的白色固体中加水至水溶解澄清后，用10%的氨水调PH3. 0,即得左旋苯甘氨 酸甲酯盐酸盐溶解液； (2)将0· 36m〇16-APA加水溶解并用10%的氨水调pH到8. 0至溶液澄清，与步骤 (1)所得的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素 G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘氨 酸甲酯盐酸盐与6-APA的摩尔比为I. 1 :1，控制反应温度20°C，反应pH6.2,反应过程中检 测6-APA残留，当6-APA残留小于5mmol/L时，停止反应； (3)分离，并向氨苄西林匀浆中加30%盐酸调PHLO使之完全溶解，再向氨苄西林 溶解液中加10%的氨水调pH5. 0结晶，在温度为8°C下养晶，过滤，洗涤，干燥，得氨苄西林， 6-APA的转化率为99. 62%，左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐的转化率为98. 00%。 实施例2直通法制备氨苄西林 (1)将0. 4mol左旋苯甘氨酸溶于4. Omol无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜 并搅拌，其中，左旋苯甘氨酸、无水当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直通法制备氨苄西林的工艺，其特征在于，包括如下操作步骤：(1)将左旋苯甘氨酸溶于无水甲醇，在冰水浴冷却下滴加氯化亚砜并搅拌，其中，左旋苯甘氨酸、无水甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:10～14:1；滴加完毕氯化亚砜后，用65℃水浴加热回流1.5～2h，滴加氯化亚砜的速度在3～5mL/min；当苯甘氨酸甲酯盐酸盐纯度≥97％时，停止反应，在温度55～65℃，真空度≥0.070Mp的条件下减压蒸馏将未反应的甲醇蒸出，向得到的白色固体中加水至水溶解澄清后，用5～15％的氨水调pH2.0～4.0，即得左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶解液；(2)将6‑APA加水溶解并用5～15％的氨水调pH到7.5～8.5至溶液澄清，与步骤(1)所得的左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐、青霉素G酰化酶一起投入反应器中，所述左旋苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6‑APA的摩尔比为1.05～1.15：1，所述青霉素G酰化酶与6‑APA的摩尔比为1:1，所述青霉素G酰化酶的酶活为≥110U/g，控制反应温度15～25℃，反应pH6.1～6.3，反应过程中检测6‑APA残留，当6‑APA残留小于5mmol/L时，停止反应；(3)分离，并向氨苄西林匀浆中加25～35％盐酸调pH0.7～1.3使之完全溶解，再向氨苄西林溶解液中加5～15％的氨水调pH4.7～5.3结晶，在温度为0～15℃下养晶，过滤，洗涤，干燥，得氨苄西林。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈顺记，郭建明，陈英新，韩贺东，王继明，王秋红，刘晓艳，
申请(专利权)人：内蒙古常盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15