一种头孢洛宁的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢洛宁的制备方法，该方法是以头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应得到产品。头孢噻吩酸溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行羧基保护，继而与三甲基碘硅烷发生碘代反应；然后与异烟酰胺进行胺化反应，最后经醇解脱保护，低温下调节pH析晶得到头孢洛宁。本发明专利技术在有机溶剂中选择硅烷化试剂保护头孢噻吩酸，继而与三甲基碘硅烷反应，反应时间短，条件温和，反应完全，几乎无副反应发生；采用混合溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢洛宁的制备方法
本专利技术涉及一种头孢洛宁的制备方法，具体地说，涉及由头孢噻吩酸合成头孢洛宁的制备方法，属于兽药合成

技术介绍
头孢洛宁，中文别名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1-吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。目前，还没有适合工业化生产头孢洛宁方法。中国专利文献CN103242346A(申请号201310189258.6)公开了一种头孢洛宁的制备方法，该方法以7-ICAC和噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7下反应得到产品。虽然该制备方法工艺简单，但收率低、原料价格昂贵，不易于头孢洛宁的大规模工业化生产。中国专利文献CN103772415A(申请号201310747582.5)公开了一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1)在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2)调节溶液的pH值；3)加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4)反应结束，静置，分层；5)往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6)调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7)反应结束，养晶1小时以上；8)过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。虽然上述技术方案的收率有所提高且原料价格有所降低，但产生的三废较多，且收率仍然无法满足工业化生产的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适合工业化生产的头孢洛宁的制备方法，该方法头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应制得头孢洛宁。本专利技术的目的是这样实现的：一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：(1)以头孢噻吩酸(式1化合物)为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在溶剂中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)反应，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在-10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:(1.8～2.2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、环己烷；(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；或者，向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中，溶剂与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1；优选，所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷之一；进一步优选的，硅烷化试剂选自：六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一；根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:1.2，1:1.3，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:1.8，1:1.9，1:2.0，1:2.1，1:2.2，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷之一；进一步优选的，缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯之一；缚酸剂加入量为头孢噻吩酸摩尔量的1～2倍。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中的氧化剂选自：硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子之一；进一步优选的，氧化剂选自：双氧水、三氯化铁或过氧乙酸；最优的，氧化剂为双氧水。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比为0.9～2∶1。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中的盐酸质量百分浓度为35～37％。根据本专利技术优选的，所述的步骤(2)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)之一，有机溶剂与水的体积比为(1～5)∶1；进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇，有机溶剂与水的体积比为(1～2)∶1；有机溶剂与水的体积比为1:1，1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2:1，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。根据本专利技术进一步优选的，一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：(1)将43.7g头孢噻吩酸加入到300ml二氯甲烷中，加热回流，加入1ml三甲基氯硅烷、35ml六甲基二硅氮烷，继续回流反应10小时；降温，加入30mlN,N-二乙基苯胺，搅拌30分钟；加入33g三甲基碘硅烷，室温反应3小时，反应结束；体系降温，加入27g异烟酰胺，100ml二氯甲烷，反应3～4小时，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢洛宁的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)以头孢噻吩酸为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在溶剂中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得3‑(三甲基硅氧)‑8‑氧代‑7‑(2‑(2‑噻吩基)乙酰氨基)‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸(式2化合物)；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3‑(三甲基硅氧)‑8‑氧代‑7‑(2‑(2‑噻吩基)乙酰氨基)‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸与三甲基碘硅烷反应，3‑(三甲基硅氧)‑8‑氧代‑7‑(2‑(2‑噻吩基)乙酰氨基)‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]2‑辛烯‑2‑羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8‑羰基)‑7‑(2‑(2‑噻吩基)乙酰氨基)‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]‑2‑辛烯‑2‑羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在‑10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基(8‑羰基)‑7‑(2‑(2‑噻吩基)乙酰氨基)‑5‑硫杂氮杂二环[4.2.0]‑2‑辛烯‑2‑羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:(1.8～2.2)，制得4‑氨基‑1‑(8‑氧代‑7‑(2‑((2‑噻吩基)乙酰氨基)‑2‑(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯‑3‑基)甲基)吡啶盐；所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、环己烷；(2)向步骤(1)制得的4‑氨基‑1‑(8‑氧代‑7‑(2‑((2‑噻吩基)乙酰氨基)‑2‑(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯‑3‑基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；或者，向步骤(1)制得的4‑氨基‑1‑(8‑氧代‑7‑(2‑((2‑噻吩基)乙酰氨基)‑2‑(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫‑2‑辛烯‑3‑基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液中，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。...

【技术特征摘要】
1.一种头孢洛宁的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）以头孢噻吩酸为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在二氯甲烷中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:（1.2～1.8），制得3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸（式2化合物）；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸与三甲基碘硅烷反应，3-（三甲基硅氧）-8-氧代-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸（式2化合物）与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:（1.2～1.8），制得碘代三甲基硅基（8-羰基）-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在-10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基（8-羰基）-7-（2-（2-噻吩基）乙酰氨基）-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:（1.8～2.2），制得4-氨基-1-（8-氧代-7-（2-（（2-噻吩基）乙酰氨基）-2-（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基）甲基）吡啶盐；所述硅烷化试剂选自：六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷之一；所述缚酸剂选自：N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯之一；缚酸剂加入量为头孢噻吩酸摩尔量的1～2倍；二氯甲烷与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1；（2）向步骤（1）制得的4-氨基-1-（8-氧代-7-（2-（（2-噻吩基）乙酰氨基）-2-（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基）甲基）吡啶盐（式4化合物）的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；或者，向步骤(1)制得的4-氨基-1-（8-氧代-7-（2-（（2-噻吩基）乙酰氨基）-2-（三甲基硅基）氧基）羰基）5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基）甲基）吡啶盐（式4化合物）的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液中，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙振，苏玉辉，王秀龙，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37