具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒制造技术

本申请涉及具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒以及包含二酮哌嗪微粒的组合物。本文公开了比表面积小于约67m2/g的二酮哌嗪微粒。所述二酮哌嗪微粒可以是富马酰基二酮哌嗪并且可以包含诸如胰岛素的药物。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】具有确定比表面积的二酮脈嗪颗粒 本申请是申请日为2010年06月11日、申请号为201080026116. 2 (PCT/ US2010/038298)的专利技术专利申请"具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒"的分案申请。 相关申请的夺叉引用 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2009年6月12日递交的美国临时专利申请 No. 61/186, 773的优先权，通过引用将其全文结合在本文中。
本文公开了比表面积小于约67m2/g的二酮哌嗪微粒。FDKP微粒可用作疾病或失 调（例如由内分泌引起的那些，包括糖尿病和肥胖症）的治疗中药物或活性剂的输送系统。
技术介绍
多年来药物的输送已成为一个重要的问题，特别是当待输送的化合物通过口服给 药给予被受试者而在到达其目标位置之前在胃肠道中遇到的条件下不稳定时。例如，在许 多情况下优选口服给药，特别是从易于给药、患者依从性和降低的成本方面来考虑。但是， 口服给药时很多化合物不起作用或者显示出较低或多变的药效。这可能是因为药物在消化 道的条件下不稳定或者因为它们未被有效吸收。 由于与口服药物输送有关的这些问题，所以研宄了将药物输送至肺部的方案。例 如通常输送到肺部的药物被设计为对肺部组织起作用，例如血管扩张剂、表面活性剂、化疗 剂、或流感或其他呼吸系统疾病的疫苗。其他药物（包括核苷酸药物）已经被输送到肺部， 因为肺部代表特别适合治疗的组织，例如囊肿性纤维化的基因治疗，其中将表达有缺陷的 腺苷脱氨酶的逆转录病毒载体给药至肺部。 也可以将具有全身效应的试剂药物输送到肺部。将全身性试剂输送到肺部的好处 包括大的表面积和易于通过肺部粘膜表面吸收。与肺部药物输送所有这些形式有关的一个 问题是：由于使药物通过所有的天然屏障（例如沿气管排列的纤毛）和试图以均匀的体积 和重量进行给药都很麻烦，所以难以将药物输送到肺部。 因此，药物的肺部输送存在改善的空间。 专利技术概沐 本专利技术提供了使药物向肺部的输送得到改善的系统、微粒和方法。本文中公开的 实施方式是通过提供比表面积（SSA)介于约35m 2/g和约67m2/g之间的二酮哌嗪（DKP)微 粒而实现改善的输送。比表面积在该范围的DKP微粒显示出有利于输送至肺部的特性，例 如改善的气动性能和改善的药物吸附。 本文中公开的一个实施方式包括比表面积小于约67m2/g的二酮哌嗪微粒。另一个 实施方式包括比表面积为约35m 2/g到约67m2/g的二酮哌嗪微粒。另一个实施方式包括不 存在活性剂时比表面积大于约35m 2/g而活性剂吸附到颗粒之后比表面积小于约67m2/g的 二酮哌嗪微粒。 在另一个实施方式中，比表面积范围为约35m2/g到约67m2/g的富马酰基二酮哌嗪 (FDKP)微粒包含药物或活性剂，其中所述比表面积是将药物加到颗粒之前测定的。活性剂 结合到颗粒上往往会降低SSA。在FDKP微粒的各种实施方式中，药物可以是例如肽或蛋白 质，包括内分泌激素，诸如胰岛素、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)、胰高血糖素、促胰岛素分泌 肽、甲状旁腺激素、脑肠肽、降钙素、胃泌酸调节素等。比表面积范围为约35m 2/g到约67m2/ g的FDKP微粒的另一个实施方式可以包含其含量能够根据制备微粒所用的合成工艺的下 游条件而变化的药物/肽。在一个具体的例子中，FDKP微粒可以被制备成药物/肽含量能 够根据目标剂量或输送剂量而变化。例如，其中的药物是胰岛素，胰岛素组分在含有微粒的 粉末制剂中的含量可以为约3U/mg到约4U/mg。在某些实施方式中，药物被吸附在微粒的表 面。在此类载有药物的微粒的其他实施例中，载有药物的微粒的SSA小于约62m 2/g。 本文中公开的实施方式还包括含有微粒的干粉。在一个实施方式中，干粉包含比 表面积小于约67m2/g的FDKP微粒。另一个实施方式包括比表面积为约35m2/g至约67m 2/g 的二酮哌嗪微粒。另一个实施方式包括比表面积为约35m2/g至约67m2/g含有药物或活性 剂的二酮哌嗪微粒。 在干粉的实施方式中，FDKP微粒包含药物。在干粉的另一个实施方式中，所述药 物是不同分子大小或不同质量的肽，包括胰岛素、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)、胰高血糖素、 促胰岛素分泌肽、甲状旁腺激素、降钙素、胃泌酸调节素等。在干粉的一个实施方式中，所述 药物是胰岛素，胰岛素在FDKP微粒中的含量为约3U/mg到约4U/mg。 其他实施方式涉及药物输送系统，其包括吸入器、单位剂量的干粉药剂容器（例 如药盒）、含有本文所公开的微粒和活性剂的粉末制剂。在一个实施方式中，与干粉一起使 用的药物输送系统包括含有高阻力吸入器的吸入系统，所述高阻力吸入器具有空气管道， 能够将高阻力赋予经过使粉末制剂解聚和分散的管道的气流。在一个实施方式中，吸入系 统的阻力值为例如约〇· 065 ( V kPaV (升?分钟）到约0· 200 ( V kPaV (升?分钟）。在 某些实施方式中，干粉可以通过吸入系统的吸入有效地输送，其中最大的吸入压差可以在 约2kPa到约20kPa之间，由此可以产生的最大流量为约7至70升/分钟。在某些实施方 式中，配置吸入系统从而通过使粉末作为连续流或者作为输送给患者的粉末的一个或更多 个脉冲从吸入器排出而提供单次剂量。在本文公开的一些实施方式中，干粉吸入器系统包 括吸入器内的预定质量流量平衡。例如，占离开吸入器并进入患者体内的总流量约10%至 70%的流量是通过一个或更多个分配端输送，其中气流通过含有粉末制剂的区域，并且其 中约30%至90%的气流是在吸入器的其他管道产生的。此外，旁通流或未进入并离开粉末 容器（例如通过药盒）的物料流可以与离开吸入器内分配端的物料流重新组合，从而使流 化粉末离开吸入器接口管之前被稀释、加速并最终解聚。在一个实施方式中，吸入器系统的 流量范围为约7-70升/分钟，这导致以l-30mg的填充质量填充的容器或药盒内容物中超 过75%被分配。在某些实施方式中，上述吸入系统在单次吸入中可以射出以百分比计高于 40 %、高于50 %、高于60 %或高于70 %的可吸收分数/填充量的粉剂。 在特别的实施方式中，所提供的吸入系统包括干粉吸入器、含有富马酰基二酮哌 嗪微粒和一种或更多种活性剂的干粉制剂，其中未加载的FDKP微粒的比表面积小于约 67m2/g。在吸入系统的这个实施方式的一些方面，在单位剂量药盒中提供干粉制剂。或者， 干粉制剂可以预加载或预填充在吸入器中。在该实施方式中，吸入系统的结构配置考虑了 吸入器的解聚机理从而产生高于50 %的可吸收分数；也就是说，多于一半的包含在吸入器 (药盒）中的粉末作为小于5.8μπι的颗粒射出。在一个实施方式中，吸入器在给药期间可 以排出容器内所含的高于85%的粉末药物。在某些实施方式中，吸入器可以排出单次吸入 所含的高于85%的粉末药物。在某些实施方式中，吸入器可以在2kPa到5kPa的压差下以 至多30mg的填充质量在小于3秒的时间内排出高于90%的药盒内容物或容器内容物。 本文中公开的实施方式还包括方法。在一个实施方式中，治疗内分泌相关的疾病 或失调的方法包括：将包含比表面积小于约67m 2/g的FDKP微粒和适用于治疗所本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含二酮哌嗪微粒的组合物，所述微粒具有35m2/g到67m2/g的比表面积。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马歇尔·L·格兰特，格雷森·W·斯托厄尔，保罗·曼金，
申请(专利权)人：曼金德公司，
类型：发明
国别省市：美国;US