用于糖尿病治疗的噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术涉及以下通式I的噻吩衍生物或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，以及其作为特别是意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的用途，有利的是II型糖尿病和高血糖症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于糖尿病治疗的噻吩衍生物 专利技术描述 本专利技术涉及用于治疗与代谢综合征相关的病症的噻吩衍生物，特别是治疗或预防 糖尿病。 糖尿病是通常具有某些特征的异质组疾病：高血糖症、胰腺β细胞的功能性和定 量异常、组织胰岛素抗性和长期并发症发展的风险增加，特别是心血管并发症。 II型糖尿病已成为公众健康的主要问题。在大多数工业化国家，其患病率急剧增 加，尤其是在经济完全发展的国家。目前，这种疾病可以被称为一种流行病，导致大量并发 症，尤其可能成为因肾功能衰竭、心肌梗死或心血管中风造成的非常无效化或者甚至是致 命的。 关于糖尿病的几组数字（WHO数据）： ?全球有超过2. 2亿人患糖尿病。 ?糖尿病使中风风险高3倍。 ?在西方国家，糖尿病是眼盲和肾衰竭的第一原因。 ?据估计，糖尿病在2005年已造成110万人死亡。 ?据WHO预测，糖尿病造成的死亡人数在2005年至2030年间将翻一番。 在法国，糖尿病的护理和治疗是国家医疗保险预算的重大负担。考虑到世界上糖 尿病患者数量从现在到2030年惊人的数字，许多制药和生物技术公司在代谢领域的R&D方 面强烈投资，特别是II型糖尿病，以在市场上投放新药物替代品。 目前，II型糖尿病的未治疗能够在24小时内重新建立正常的血糖平衡，并且不是 没有继发效应。没有考虑到疾病的完整病症，仅着眼于校正一种或其他的不足。最近，已经 投放市场的抗糖尿病药与预先存在的治疗观察到的相比，在血糖控制方面没有显示出任何 较大的改进，并且引起不希望的继发效应，这使得对新的潜在治疗仍存在空间。 因此，需要一种用于治疗或预防糖尿病或其并发症和/或相关病症的的新型分 子，有利的是II型糖尿病。 本专利技术人惊奇地发现，某些噻吩衍生物对葡萄糖的肝生产具有抑制活性，对胰岛 素响应于葡萄糖的分泌具有活性，尤其是可以在有需要的患者中用作药物用途的产品，特 别是用于预防和/或治疗糖尿病和其并发症和/或相关病症（肥胖、高血压等），有利的是 II型糖尿病。 专利技术详细描述 因此，本专利技术涉及以下通式I的噻吩衍生物：【主权项】1. 一种以下通式I的噻吩衍生物：其中： Y代表芳基，有利的是苯基，杂芳基，有利的是呋喃基，或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基 团，所述芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：_CN;卤原子，有利的是 选自Cl或F;-0 (C1-C6烷基），有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有 利的是F，或用-(KC1-C6烷基）取代，有利的是-OMe;用一个或多个卤原子取代的C「(：6烷 基，有利的是F，或用-0 (C1-C6烷基）取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2 ((^-(：6烷 基）；-C0NRaRb，其中Ra代表氢原子或C1-C6烷基和Rb代表C^C6烷基；或-OH;烷基）芳基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：_CN;卤原子，有利的是选 自Cl或F^CKC1-C6烷基），有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有 利的是F，或用-(KC1-C6烷基）取代，有利的是-OMe;用一个或多个卤原子取代的C「(：6烷 基，有利的是F，或用-0 (C1-C6烷基）取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2 ((^-(：6烷 基）；-C0NRa'Rb'，其中Ra'代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb'代表C^C6烷基；或-0H，或者R1代表 -C1-C6烷基，所述烷基用卤原子任选地取代，有利的是Cl; -。3-。6环烷基； -(C1-C6烷基）(KC1-C6烷基）； -(C1-C6烷基）NR(C^C6烷基），其中R代表氢原子或C^C6烷基； _芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：_CN;卤 原子，有利的是选自C1或F;-0(C1-C6烷基），有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤 原子任选地取代，有利的是F，或用-(KC1-C6烷基）取代，有利的是-OMe 基）；-C0NRa"Rb"，其中Ra"代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb"代表C「C6烷基；或C「C6烷基， 有利的是甲基，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-0 (C1-C6烷基） 取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代； -(C1-C6烷基）芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN;卤原 子，有利的是选自F或Cl^CKC1-C6烷基）；或C「C6烷基； -NH-芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN;卤原子，有利的 是选自F或Cl;-0 (C1-C6烷基），有利的是-OMe;或C「C6烷基； -MKC1-C6烷基）芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN;卤 原子；-(KC1-C6烷基）；或CrC6烷基； _杂芳基，用卤原子任选地取代； -0H基团； -吗啉基团；或 -N-苯基哌嗪基团； -NH-NH-CO-芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤原子， 有利的是Cl，和-0 (C1-C6烷基），有利的是-OMe; -NH-NH-CO-杂芳基，有利的是NH-NH-CO-吡啶基； R2代表氢原子、C^C6烷基、（C^C6烷基）芳基或（C^C6烷基）0(C^C6烷基），有利的是 氢原子； R3代表 --COOR5基团，其中R5代表氢原子、C^C6烷基或吡喃葡萄糖基团； -COSR6基团，其中R6代表氢原子或C^C6烷基； -CONR7R8基团，其中R7代表氢原子或C^C6烷基，和R8代表氢原子；C^C6烷基，用-OH基团任选地取代；-OH基团；-(KC1-C6烷基）；-NH2基团；-(C1-C6烷基）NR9Rltl基团，其中R9和 Rltl均代表C^C6烷基；-(C^C6烷基）COOH基团；-(C^C6烷基）COO(C^C6烷基）；芳基，有利 的是苯基；或杂芳基； --CSNR11Ri2基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子或C「C6烷基，例如乙基； -CN基团； -C( =NH)NHOH基团； -CO吗啉基团； -CO吡咯烷基团； -CON-Me-哌嗪基团； -CO胍或-CO胍-Boc基团； -四唑基团；或 -噁二唑酮基团； 或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上 可接受的盐， 除了下式化合物（a)~（zl):2. 根据权利要求1所述的噻吩衍生物，其特征在于，或-NOR4基团，其中R4代表氢原子或C^C6烷基，有利的是W代表氧原子。3. 根据权利要求1或2中任一项所述的噻吩衍生物，其特征在于，R3代表 -C0胍基团； --COOR5基团，其中R5代表氢原子或C^C6烷基； -CONR7R8基团，其中R7代表氢原子和R8代表氢原子；C^C6烷基，用-OH基团任选地取 代；-OH基团；-(KC1-C6烷基）或-(C1-C6烷基）NR9Rltl基团，其中R9和R1(1均代表C1-C6烷基； 或 -CO吗啉基团； 有利的是R3代表-COOR5基团，其中R5代表氢原子或C^C6烷基。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的噻吩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下通式I的噻吩衍生物：其中：Y代表芳基，有利的是苯基，杂芳基，有利的是呋喃基，或苯并‑1,3‑间二氧杂环戊烯基团，所述芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；‑O(C1‑C6烷基)，有利的是‑OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe；用一个或多个卤原子取代的C1‑C6烷基，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe，或用‑OH基团取代；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑CONRaRb，其中Ra代表氢原子或C1‑C6烷基和Rb代表C1‑C6烷基；或‑OH；X代表‑SO2基团或基团，有利的是基团，其中代表键，W代表氧原子或‑NOR4基团，其中R4代表氢原子、C1‑C6烷基或(C1‑C6烷基)芳基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；‑O(C1‑C6烷基)，有利的是‑OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe；用一个或多个卤原子取代的C1‑C6烷基，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe，或用‑OH基团取代；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑CONRa’Rb’，其中Ra’代表氢原子或C1‑C6烷基，和Rb’代表C1‑C6烷基；或‑OH，或者不存在和W代表‑OH；R1代表‑C1‑C6烷基，所述烷基用卤原子任选地取代，有利的是Cl；‑C3‑C6环烷基；‑(C1‑C6烷基)O(C1‑C6烷基)；‑(C1‑C6烷基)NR(C1‑C6烷基)，其中R代表氢原子或C1‑C6烷基；‑芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；‑O(C1‑C6烷基)，有利的是‑OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑CONRa”Rb”，其中Ra”代表氢原子或C1‑C6烷基，和Rb”代表C1‑C6烷基；或C1‑C6烷基，有利的是甲基，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用‑O(C1‑C6烷基)取代，有利的是‑OMe，或用‑OH基团取代；‑(C1‑C6烷基)芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子，有利的是选自F或Cl；‑O(C1‑C6烷基)；或C1‑C6烷基；‑‑NH‑芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子，有利的是选自F或Cl；‑O(C1‑C6烷基)，有利的是‑OMe；或C1‑C6烷基；‑‑NH(C1‑C6烷基)芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：‑CN；卤原子；‑O(C1‑C6烷基)；或C1‑C6烷基；‑杂芳基，用卤原子任选地取代；‑‑OH基团；‑吗啉基团；或‑N‑苯基哌嗪基团；‑NH‑NH‑CO‑芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤原子，有利的是Cl，和‑O(C1‑C6烷基)，有利的是‑OMe；‑NH‑NH‑CO‑杂芳基，有利的是NH‑NH‑CO‑吡啶基；R2代表氢原子、C1‑C6烷基、(C1‑C6烷基)芳基或(C1‑C6烷基)O(C1‑C6烷基)，有利的是氢原子；R3代表‑‑COOR5基团，其中R5代表氢原子、C1‑C6烷基或吡喃葡萄糖基团；‑‑COSR6基团，其中R6代表氢原子或C1‑C6烷基；‑‑CONR7R8基团，其中R7代表氢原子或C1‑C6烷基，和R8代表氢原子；C1‑C6烷基，用‑OH基团任选地取代；‑OH基团；‑O(C1‑C6烷基)；‑NH2基团；‑(C1‑C6烷基)NR9R10基团，其中R9和R10均代表C1‑C6烷基；‑(C1‑C6烷基)COOH基团；‑(C1‑C6烷基)COO(C1‑C6烷基)；芳基，有利的是苯基；或杂芳基；‑‑CSNR11R12基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子或C1‑C6烷基，例如乙基；‑‑CN基团；‑‑C(＝NH)NHOH基团；‑‑CO吗啉基团；‑‑CO吡咯烷基团；‑‑CON‑Me‑哌嗪基团；‑‑CO胍或‑CO胍‑Boc基团；‑四唑基团；或‑噁二唑酮基团；或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，除了下式化合物(a)～(z1)：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克·F·莱皮弗里，格萨恩德·R·莉娜，瓦莱里·奥捷，米舍利娜·R·凯尔格特，洛朗·R·法韦瑞尔，克里斯汀·G·沙龙，索菲·N·雷纳尔，安尼克·M·奥代，
申请(专利权)人：蒙塔博瑞恩研究公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR