氮杂吲哚类衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氮杂吲哚类衍生物及其合成方法，具体的说是由氮杂吲哚类化合物通过傅克烷基化反应与不同类型的苄基醇作用选择性合成C-3位烷基化的氮杂吲哚类衍生物。此方法反应条件温和，反应活性高，生成的产物专一，产率高，后处理简便，精简了合成步骤，能通过一步反应得到氮杂吲哚类衍生物。其中7-氮杂吲哚类衍生物有很好的生理活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学方法学领域，涉及一种新方法的专利技术，尤其是一种氮杂吲哚 类衍生物及其合成方法。其中7-氮杂吲哚类衍生物有很好的抗癌活性。
技术介绍
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿 瘤并破坏来实现，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的 癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗 肿瘤药物成为可能。 蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、 分化、迁移和凋亡有关，干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于治疗肿瘤，因此筛选PTK抑制 剂成为开发抗肿瘤药物的新途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，本方法反应条件温 和、反应活性高，本反应生成的产物专一、产率高、后处理简便、精简了合成步骤，能通过一 步反应得到氮杂吲哚类衍生物。 本专利技术实现目的的技术方案是： -种氮杂吲哚类衍生物的合成方法，反应条件如下： 以下式所示的氮杂吲哚类化合物A与苄基醇通过反应合成氮杂吲哚类衍生物C， 反应式如下：【主权项】1. 一种氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于：反应条件如下： 以下式所示的氮杂吲哚类化合物A与苄基醇通过反应合成氮杂吲哚类衍生物C，反应 式如下：上述反应使用的催化剂选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚或浓硫酸至少 一种；催化剂当量为l-20eq;溶剂任意选自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、三氟乙酸、乙酸 、氯仿、乙酸乙酯至少一种；苄基醇B当量为I-IOeq;氮杂吲哚类化合物A的反应浓度 0.Ol-lOmol/L;反应温度任意选自-78°C-KKTC;反应时间任意选自0. 5h~24h，所述当量 为该物质与氮杂吲哚类化合物A的摩尔比。2. 根据权利要求1所述的氮杂吲哚类衍生物的Temp.是指合成方法，其特征在于：所 述条件中采用2eq、3. 0eq、4eq的三氟甲磺酸作催化剂，以二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷作溶 齐II，反应浓度为 〇? 〇5mol/L、0.Imol/L、0. 2mol/L、0. 3mol/L、0. 4mol/L、0. 5mol/L、lmol/L、 2mol/L或3mol/L，在室温20°C~25°C条件下反应I~8h。3. 根据权利要求I或2所述的氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于：所述苄基 醇的当量为leq、2. 0eq、3. 0eq、4. 0eq、5. 0eq、6eq.。4. 根据权利要求I或2所述的氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于：具体操作 步骤如下： 称取氮杂吲哚类化合物A置于烘干冷却的50ml两口反应瓶当中，加入溶剂，搅拌并确 保其完全溶解，用注射器加入催化剂，反应液搅拌后，用注射器逐滴加入B，反应液变色。反 应在KKTC~-78°C温度下搅拌0. 5h~24h小时，TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸 氢钠中和，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠 进行干燥，目标产物用300目的硅胶柱层析进行纯化，得到目标产物氮杂吲哚类衍生物C。5. 根据权利要求1所述的氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于：所述氮杂吲哚 类化合物A中的N是以氮杂喷哚命名的4、5、6、7位的任意位置的一个N，或是5、7 位均为N;结构式如下A1选自C6-C12芳香基、五元至十二元杂环芳香基、C3-C12环烷基、三元至十二元杂环烷 基，其中任意基团可各自独立地被一个或多个R14取代； R5选自氢、卤素、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基； R6选自氢、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基； R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、卤素、选自C6-C12芳香基、五元至十二元杂环 芳香基、C3-C12环烷基、三元至十二元饱和或不饱和杂环烷基、羧酸酯基，其中任意基团可 各自独立地被一个或多个R7取代。6.根据权利要求7所述的氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于： 所述R7各自独立地选自卤素、C「C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基X6-C12 芳香基、三元至十二元杂环烷基、五元至十二元杂环芳香基、-S(0)mR8、-S02NR8R9、-S(O)2OR8 、-N02、-NR8R9、- (CR10R11)n0R8、-CN、-C(0)R8、-OC(0)R8、-0 (CR10R11)nR8、-NR8C(0)R9、-0 (C6C7) nNR8R9、-0 (C6C7)n0R8、- (CR10Rn)nC(0)OR8、- (CR10Rn)NC(0)NCR8R9、- (CR10Rn)nNCR8R9、-C(=NR10) NR8R9、-NR8C(O)NR9R1' -NR8S(O)PR9、-C(O)NR8R9,其中任意氢均可各自独立地被一个或多个 R12取代；此外，取代基R7可与邻近的原子形成C6-C12芳香基、五元至十二元的杂环芳香基、 C3-C12环烷基、三元至十二元杂环烷基； R8,R9,Rltl和R11各自独立地选自氢、卤素、C「C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环 烷基、C6-C12芳香基、C3-C12杂环烷基、C5-C12杂环芳香基；或任意两个连在同一个氮原子上 的R8,R9,Rltl,R11均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的 杂环可选择性地包含一个或多个选自〇、N或S的杂原子；或任意两个连在同一个碳原子上 的R8,R9,Rltl,R11均可分别与它们所连接的碳原子一起形成C3-C12环烷基、C6-C12芳香基、三 元至十二元杂环烷基、五元至十二元杂环芳香基，其中任意氢均可各自独立地被一个或多 个R12取代；或R8,R9,Rici,Rn中任意碳原子上的两个氢原子被氧代； 以上所述R12各自独立地选自卤素、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环 烷基、C6-C12芳香基、三元至十二元杂环烷基、五元至十二元杂环芳香基、氨基、氰基、羟 基、-(KC1-C12 烷基）、-O(CH2)n (C3-C12 环烷基）、-O(CH2)n (C6-C12 芳香基）、-O(CH2)n 三元至 十二元杂环烷基、-0 (CH2)n五元至十二元杂环芳香基，其中任意氢均可各自独立地被R13取 代； R13选自卤素、C「C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C6-C12芳香基、二兀至十二兀杂环 烷基、五元至十二元杂环芳香基、-CKC1-C12烷基）、-o(CH2)n(c3-c12环烷基）、-o(CH2)n(c6-c12 芳香基）、-O(CH2)n三元至十二元杂环烷基、-O(CH2)n五元至十二元杂环芳香基、氰基，其中 任意氢均可各自独立地被卤素、羟基、氰基、部分或完全卤代的C1-C12烷基、部分或完全卤代 的C1-C12 烷氧基、-C(0)、-S(0)或-S(0)2取代； R14选自卤素、c「c12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳香基、三元至 十二元杂环烷基、五元至十二元杂环芳香基、-S(0)J?8、-S02NR8R9、-S(0) 2o当本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氮杂吲哚类衍生物的合成方法，其特征在于：反应条件如下：以下式所示的氮杂吲哚类化合物A与苄基醇通过反应合成氮杂吲哚类衍生物C，反应式如下：上述反应使用的催化剂选自三氟甲磺酸﹑三氟乙酸﹑三氟化硼乙醚或浓硫酸至少一种；催化剂当量为1‑20eq；溶剂任意选自二氯甲烷﹑1，2‑二氯乙烷﹑三氟乙酸﹑乙酸﹑氯仿﹑乙酸乙酯至少一种；苄基醇B当量为1‑10eq；氮杂吲哚类化合物A的反应浓度0.01‑10mol/L；反应温度任意选自‑78℃‑100℃；反应时间任意选自0.5h～24h，所述当量为该物质与氮杂吲哚类化合物A的摩尔比。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田红旗，范伟，刘强，
申请(专利权)人：上海科州药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31