本发明专利技术涉及3-羟基-5-芳基异噻唑衍生物。本发明专利技术提供了GPR40激活剂，其具有作为活性成分的具有新的GPR40激动剂作用的化合物、所述化合物的盐、所述盐或所述化合物的溶剂化物，特别是提供了胰岛素促分泌剂和针对糖尿病、肥胖等的预防剂和/或治疗剂，所述化合物由式(I)表示(其中n是0至2；p是0至4；j是0至3；k是0至2；环A是任选地被L所取代的芳基或者任选地被L所取代的杂环基；环B是苯环、吡啶环或嘧啶环；X是O、S或-NR7-；且R1至R7和L是特定基团)。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请为分案申请，原申请的申请号为201080059173. 0,申请日为2010年12月 24日，优先权日为2009年12月25日，专利技术名称为"新的3-羟基-5-芳基异噻唑衍生物"。
本专利技术涉及用于调节G蛋白偶联受体40 (GPR40)的功能的化合物。具体而言，本发 明涉及式（I)的具有3-羟基-5-芳基异噻唑环的化合物、所述化合物的盐、所述化合物或 所述盐的溶剂化物、含作为活性成分的所述化合物的药物组合物、针对GPR40-相关疾病、 尤其是糖尿病的预防剂和/或治疗剂、以及胰岛素促分泌剂。
技术介绍
糖尿病分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和2型糖尿病（非-胰岛素依赖 型糖尿病），且近年来临界型糖尿病（葡萄糖耐量障碍）作为前驱糖尿病病症也已经引起注 意。1型糖尿病特征为胰岛素（为血糖调节激素）产生能力部分或完全丧失。2型糖尿病 特征为诱导的外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。临界型糖尿病是表现出葡萄糖耐量异常 (IGT)或空腹血糖异常（IFG)的病理状态，伴有发展为2型糖尿病或糖尿病并发症的风险。 糖尿病由几种诱病因素引起，是通常以空腹和餐后状态中或口服葡萄糖耐量测试 期间血浆中的血糖水平高为特征或者以慢性高血糖为特征的疾病。在糖尿病的临床处理和 治疗中控制慢性高血糖是至关重要的。特别是，在2型糖尿病中或临界型糖尿病中胰腺0 细胞的胰岛素分泌减少可以诱导餐后血糖水平的突然增加。一项国际性大规模临床试验 揭示，对于葡萄糖耐量异常控制餐后高血糖不仅对抑制糖尿病的出现和发展很必要而且对 抑制高血压和心血管疾病的出现和发展也很必要（JAMA，290, 486-494(2003)(非专利文献 1))。在这些发现的基础上，国际糖尿病联合会在2007年印发了新的糖尿病治疗指南（餐后 血糖控制指南），其中建议1型和2型糖尿病患者有必要控制餐后血糖水平以减轻糖尿病和 降低并发症的风险。作为实践，增加施用用于降低与糖尿病相关的过高的餐后血糖水平的 药物a-葡糖苷酶抑制剂（伏格列波糖）作为针对糖尿病的预防剂已经在日本被批准，目 的为"抑制由葡萄糖耐量异常发展为2型糖尿病"。如上所述，近年来对于靶标为控制餐后 血糖水平的针对糖尿病和临界型糖尿病的非药理学和药理学治疗的需求的认识已经提高。 糖尿病主要通过饮食调节和锻炼治疗。当这些对于缓解症状无效时，需要进行药 物治疗。多种类型的药物可作为糖尿病的预防剂或治疗剂。其中，胰岛素促分泌剂的实例包 括磺酰脲类药物（例如，格列本脲、格列美脲）和速效胰岛素促分泌剂（例如，米格列奈）， 这些都刺激胰腺的0细胞以促进胰岛素分泌。但是已知这些药物存在无效（原发性治疗 失败、继发性治疗失败）和副作用诸如诱导的低血糖作用。胰高血糖素样肽-l(GLP-l)的 类似物（例如，艾塞那肽、利拉糖肽），是促进胰腺的0细胞中对葡萄糖响应的胰岛素分泌 的激素，已经可用作新的胰岛素促分泌剂，但它们需要注射施用，并已知它们有短暂胃肠道 障碍的副作用。其它的胰岛素促分泌剂的实例包括二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂（例如， 西格列汀、维格列汀），其抑制原有GLP-1的降解，已知有它们有咽上部炎、头痛和感染的副 作用。a-葡糖苷酶抑制剂（例如，阿卡波糖、伏格列波糖）抑制碳水化合物的降解和消化， 并因此限制餐后血糖水平的突然增加，但它们需要在餐后立即施用，且已知有诸如腹胀和 腹泻及严重的肝脏障碍的副作用。双胍类（例如，二甲双胍、丁双胍）为胰岛素抵抗改进剂， 其增强胰岛素敏感度，并由此缓解高血糖，但已知其可能诱导副作用，诸如乳酸性酸中毒、 恶心和呕吐。噻唑烷二酮衍生物（例如，匹格列酮、罗格列酮）为过氧化物酶体增殖物激活 受体（PPAR)Y激动剂。所述衍生物在脂肪组织、肝脏和骨骼肌增加胰岛素敏感度并由此减 轻慢性高血糖，但已知引起水肿、体重增加和严重的肝脏障碍的副作用。这些药物的副作用 不一定发生，但仍是获得高满意度的治疗的一个主要障碍。所以，对于胰岛素促分泌剂、特 别是口服施用的胰岛素促分泌剂的需求一直在增加，其带来很少的问题和由上文所述常规 预防剂和治疗剂所引起的副作用，并抑制餐后高血糖而不诱导低血糖。 脂肪酸在肝脏和骨骼肌中的胰岛素应用、胰腺中对葡萄糖响应的胰岛素分泌和脂 肪组织中与炎症相关的脂肪累积中起重要作用。已知血浆中脂肪酸增加的水平与糖尿病、 代谢综合征、肥胖和肥胖症的发展有很强的关联。GPR40是一种G-蛋白偶联受体，被归类为游离脂肪酸受体（FFAR)家族，并由C6_22 饱和的或不饱和的脂肪酸激活。据报道在胰腺的0细胞中观测到GPR40的高表达，在胰 腺中所述受体涉及由脂肪酸引起的胰岛素分泌（Nature，422, 173-176(2003)(非专利文 献2))。近年来已发现了具有GPR40激动剂作用的非脂肪酸低分子量化合物，据报道噻唑 烷二酮类（为胰岛素敏感度改进剂）和MEDICA16 (为降血脂药物）也显示出激动剂作用 (Biochem.Biophys.Res.Comm.，301，406-410 (2003)(非专利文献 3)) 〇 在由GPR40敲除小鼠分离的胰的胰岛中脂肪酸的对葡萄糖响应的胰岛素促分泌 作用低于正常小鼠。因此，基于在胰腺中对葡萄糖响应的胰岛素促分泌作用，具有GPR40激 动剂作用的物质如脂肪酸被预期具有抑制餐后高血糖的效果。所以认为具有GPR40激动剂 作用的物质可有效用作糖尿病或临界型糖尿病的预防剂和治疗剂。 对用作胰岛素促分泌剂或针对糖尿病的治疗剂的具有GPR40激活作用的化合物 的研宄已经取得了进展。关于具有GPR40激动剂作用的物质的
技术实现思路
公开于例如TO 2004/041266 小册子（专利文献 1)、W0 2005/086661 小册子（专利文献 2)、W0 2007/123225 小册子（专利文献3)、W0 2008/001931小册子（专利文献4)、W0 2009/054390小册子（专 利文献5)和W0 2009/054423小册子（专利文献6)中。但这些文献没有公开或提示任何 具有3-羟基-5-芳基异噻唑基的化合物。 关于具有3-羟基-5-芳基异噻唑基的化合物的
技术实现思路
公开于W0 2005/035551 小册子（专利文献7)中。但专利文献7中公开的化合物是对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B) 具有抑制作用的化合物，且其结构与本专利技术化合物根本不同。另一个具有3-羟基-5-芳基 异噻唑基的化合物公开于W0 2000/042029小册子（专利文献8)中。但专利文献8中公开 的化合物是对MAP激酶激酶（MEK)具有抑制作用的化合物，且在其侧链包含特定取代基。 W0 2008/066131小册子（专利文献9)和W0 2009/147990小册子（专利文献10) 公开了具有3-羟基-5-芳基异5恶唑基的化合物和具有G蛋白偶联受体120 (GPR120)激动 剂作用的化合物。但这些文献没有公开或提示任何如本专利技术中的具有GPR40激动剂作用或 3-羟基-5-芳基异噻唑基的化合物。 在药物开发中必须满足多个严格的条件：吸收、分布、代谢、排泄和其它的因素以 及目标药理作用。药物开发要考虑各种因素，例如，与其它药物的相互作用、脱敏作用或持 久本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物:(其中n是整数1；p是0至4的整数；j是0至3的整数；k是0至2的整数；环A是任选地被1至5个L所取代的C6‑14芳基或任选地被1至5个L所取代的3‑至14‑元的杂环基；环B是苯环、吡啶环或嘧啶环；X是氧原子、硫原子或‑NR7‑；R1独立地是任意地选自以下的基团：卤素原子、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑6烷基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C2‑6烯基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C2‑6炔基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑6烷氧基、和氰基；R2是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基或氰基；R3、R4、R5、R6和R7独立地是任意地选自以下的基团：氢原子、C1‑6烷基、卤代的C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；L独立地是卤素原子、‑OH、氰基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑10烷基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C2‑10烯基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C2‑10炔基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑10烷氧基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑10烯基氧基、任选地被1至5个取代基RI所取代的C1‑10炔基氧基、任选地被1至5个取代基RII所取代的芳基、任选地被1至5个取代基RII所取代的杂环基、任选地被1至5个取代基RII所取代的芳烷基、任选地被1至5个取代基RII所取代的杂芳烷基、任选地被1至5个取代基RII所取代的芳氧基、任选地被1至5个取代基RII所取代的杂芳基氧基、任选地被1至5个取代基RII所取代的非芳族杂环基氧基、任选地被1至5个取代基RII所取代的芳烷基氧基、任选地被1至5个取代基RII所取代的杂芳基烷基氧基、‑SH、‑S(O)iRa(i是0至2的整数)基团或‑NRbRc基团；Ra是任意地选自C1‑6烷基和卤代的C1‑6烷基的基团；Rb和Rc独立地是任意地选自以下的基团：氢原子、C1‑6烷基、卤代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑7烷酰基(所述烷酰基任选地被‑OH或C1‑6烷氧基所取代)、C1‑6烷基磺酰基、芳基羰基和杂环羰基，其中Rb和Rc与Rb和Rc所连接的氮原子一起任选地形成3‑至8‑元的环状基团，其中在所述环状基团中，一个碳原子任选地被任意地选自氧原子、硫原子和氮原子(该氮原子任选地被C1‑6烷基所取代，所述C1‑6烷基任选地被1至5个取代基RI所取代)的原子所替代或者任选地被羰基所替代，且所述环状基团任选地被1至5个取代基RII进一步取代；其中所述取代基RI任选地是彼此相同的或不同的，且各自是任意地选自以下的基团：卤素原子、‑OH、氰基、C1‑6烷氧基(所述C1‑6烷氧基任选地被1至5个卤素原子、1至5个‑OH、1至5个C1‑6烷氧基、1至5个非芳族杂环基(所述杂环基任选地被C1‑6烷基所取代)、1至5个‑S(O)iRa(i是0至2的整数)基团、1至5个‑SO2NRdRe基团、1至5个‑CONRdRe基团或1至5个‑NRb1Rc1基团所取代)、‑NRb1Rc1基团和非芳族杂环基氧基；所述取代基RII任选地是彼此相同的或不同的，且各自是任意地选自以下的基团：所述取代基RI和C1‑6烷基(所述C1‑6烷基任选地被1至5个卤素原子、1至5个‑OH、1至5个C1‑6烷氧基、1至5个‑S(O)iRa(i是0至2的整数)基团、1至5个‑SO2NRdRe基团、1至5个‑CONRdRe基团或1至5个‑NRb1Rc1基团所取代)；Rd和Re独立地是氢原子或C1‑6烷基；Rb1和Rc1独立地是任意地选自以下的基团：氢原子、C1‑6烷基、C2‑7烷酰基和C1‑6烷基磺酰基，其中Rb1和Rc1与Rb1和Rc1所连接的氮原子一起任选地形成3‑至8‑元的环状基团，其中在所述环状基团中，一个碳原子任选地被任意地选自氧原子、硫原子和氮原子(该氮原子任选地被C1‑6烷基所取代)的原子所替代或者任选地被羰基所替代，或者所述化合物的可药用盐、所述盐的可药用溶剂化物或所述化合物的可药用溶剂化物。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：冈野昭广，小菅直人，大河内宗隆，堀田大道，真壁宗义，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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