制备噻吩并嘧啶化合物的方法技术

本发明专利技术公开了制备双重TOR/PI3K抑制剂GDC-0980和其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐的方法，该化合物命名为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其具有以下结构：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备噻吩并嘧啶化合物的方法相关申请的交叉参考按照37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请要求按照35USC§119(e)于2012年10月10日提交的美国临时申请系列号61/711,900的权益，其通过提述以整体并入。专利
本专利技术涉及制备PI3K抑制剂化合物GDC-0980的方法。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipidkinase)(Whitman等(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合域(lipidbindingdomain)(包括锤型同源性(PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependentkinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这是激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressorphosphatase)PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机理的重要组成部分(Vivanco等(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillips等(1998)Cancer83:41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(alpha)(US5824492；US5846824；US6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(WorkmanP(2004)BiochemSocTrans32:393-396；Patel等(2004)ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch(AbstractLB-247)95thAnnualMeeting,March27-31,Orlando,Florida,USA；AhmadiK和WaterfieldMD(2004)EncyclopediaofBiologicalChemistry(LennarzWJ,LaneMD编)Elsevier/AcademicPress)。PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为所述调节剂或者抑制剂被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxicagent)的抗药性(Folkes等(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532；Yaguchi等(2006)Jour.oftheNat.CancerInst.98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在众多癌症中失去调节(SamuelsY,WangZ,BardellilA等HighfrequencyofmutationsofthePIK3CAgeneinhumancancers.(2004)Science；304(5670):554；CarptenJ,FaberAL,HornC.“AtransformingmutationinthepleckstrinhomologydomainofAKT1incancer”(2007)Nature；448:439-444)。GDC-0980(Genentech,Inc.,Roche,RG-7422)在临床前异种移植物癌症模型、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中证实了广泛的活性，且正在针对癌症包括实体瘤和非何杰金淋巴瘤的潜在口服治疗进行开发(WagnerAJ；BurrisIIIHA；deBonoJS等AACR-NCI-EORTCInternationalCongress(2009),21st:November17(AbsB137)“PharmacokineticsandPharmacodynamicbiomarkersforthedualPI3K/mTORinhibitorGDC-0980:initialphaseIevaluation”；US7888352；US2009/0098135；US2010/0233164)。在2009年3月，在具有实体瘤或者NHL的患者中开始进行I期试验；在2009年4月，开始进行第二次I期试验；这些试验在2010年4月仍在进行。在2010年12月，开始在转移性乳腺癌中进行Ib期组合试验。在2010年7月，计划在2011年前半年在转移性乳腺癌中进行II期试验；患者将接受与激素疗法组合的GDC-0980。迄今为止的临床结果表明GDC-0980可使具有实体瘤或者血液恶性肿瘤的患者受益(SutherlinDP,BelvinM,BaoL等,AmericanAssociationforCancerResearchAnnualMeeting,(2011)102nd:April04(Abs2787))。GDC-0980是I类PI3K和mTOR激酶的一种有效的、选择性的口服抑制剂，其对PI3K的I类亚型具有以下体外生化IC50：p110a(alpha)4.8nM；p110β(beta)26.8nM；p110(gamma)13.8nM；p110d(delta)6.7nM；mTORKi17.3nM。GDC-0980对于PI3K相较于大量的激酶(>145)(包括磷脂酰肌醇激酶家族的其它成员)具有选择性。在PC3和MCF7-neo/HER2细胞系中，该化合物分别表明307和320nM的IC50值。GDC-0980在人类微粒体和肝细胞中是稳定的，展现出对hERG的低活性，IC50>100μM(微摩尔)并且在受体筛选实验中不引发显著的反应(n＝68；GDC-0980＝10μM)。在啮齿动物(60ml/min/kg)和狗(12ml/min/kg)中观测到中至高清除率。该化合物的终末半衰期为6至18h，在单次口服给药后AUC和Cmax值呈剂量比例增加。GDC-0980(25至150mg/kgqdpo)在多种异种移植物模型(包括小鼠PC3PTEN-前列腺和MCF7.1E545K乳腺异种移植物模型)中是有效的。在MDA-MB-361.1乳腺癌异种移植物模型中，GDC-0980在最小剂量1.0mg/kgQD产生显著的生长抑制。
技术实现思路
本专利技术涉及制备双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐的方法，所述GDC-0980名为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其具有以下结构：本专利技术的另一方面是制备中间体2-氨基嘧啶-5-基硼酸III的方法，该中间体用于制备GDC-0980，并且具有以下结构：本专利技术的另一方面是新型中间体，草酸盐(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮V，其用于制备GDC-0980，并且具有以下结构：定义术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有以下结构的(S)‑1‑(4‑((2‑(2‑氨基嘧啶‑5‑基)‑7‑甲基‑4‑吗啉代噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)‑2‑羟基丙‑1‑酮I和其立体异构体、几何异构体、互变异构体以及药用盐的方法，其包括：(a)将2‑氯‑7‑甲基‑4‑吗啉代噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑6‑甲醛IV和(S)‑2‑羟基‑1‑(哌嗪‑1‑基)丙‑1‑酮6的盐与还原剂反应得到(S)‑1‑(4‑((2‑氯‑7‑甲基‑4‑吗啉代噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)‑2‑羟基丙‑1‑酮II(b)将II、钯催化剂和具有以下结构的2‑氨基嘧啶‑5‑基硼酸III反应得到I

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.10 US 61/711,9001.制备具有以下结构的(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮I和其立体异构体、几何异构体、互变异构体以及药用盐的方法，其包括：(a)将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛IV和(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6的草酸盐与还原剂反应得到(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮II和(b)将II、钯催化剂和具有以下结构的2-氨基嘧啶-5-基硼酸III反应得到I2.权利要求1的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐通过以下方法制备，所述方法包括将(S)-2-羟基丙酸乙酯与哌嗪反应，然后与草酸反应。3.权利要求1的方法，其中具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将(S)-2-羟基丙酸乙酯7与1-苄基哌嗪反应得到具有以下结构的(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮8：(b)将8用钯催化剂还原得到具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6：和(c)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。4.权利要求1的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将(S)-2-羟基丙酸(L-乳酸)1乙酰化得到(S)-2-乙酰氧基丙酸；(b)将(S)-2-乙酰氧基丙酸与氯化试剂反应得到(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯；(c)将(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯与1-苄基哌嗪反应得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯；(d)(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的乙酸酯水解得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；(e)将(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮的苄基用钯催化剂还原除去得到(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；和(f)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。5.权利要求1-4任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将5-溴嘧啶-2-胺与Boc保护试剂反应得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基-二氨基甲酸二叔丁酯10：(b)将一个Boc基团碱水解得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯11：(c)将11用烷基锂试剂金属取代并用三烷基硼酸酯试剂硼化得到2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-5-基硼酸12；和(d)将12的Boc基团酸性脱保护得到III。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴布，Z·程，F·戈赛林，P·希德伯，U·霍夫曼，T·汉弗莱斯，R·伦茨，Q·田，H·耶基玛，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH