本发明专利技术公开了一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂及其制备方法，属于固体脂质纳米粒冻干针剂及其制备领域。本发明专利技术首先公开了一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒，包括以下各组分：总蟾毒内酯、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和注射用水。向总蟾毒内酯固体脂质纳米粒中加入冻干保护剂，冷冻干燥，即制得总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂。本发明专利技术总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂复溶后所测得的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒粒径为190-250nm，多分散系数为0.18-0.3，包封率为30％-80％，能够有效提高总蟾毒内酯的肿瘤细胞靶向性，降低毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及冻干针剂，尤其涉及总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂，本专利技术还涉及所述总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂的制备方法，属于固体脂质纳米粒冻干针剂及其制备领域。
技术介绍
总蟾毒内酯是系有传统药材蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑框蟾蜍阴干全皮为主要原料提取的脂溶性化合物，具体成分包括脂蟾毒配基、华蟾酥毒基、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵-3-半辛二酸脂、蟾毒灵3- 丁二酰精氨酸脂、华蟾毒精3- 丁二酰精氨酸脂等。蟾毒内酯类化合物的抗肿瘤作用自上个世纪90年代以来已在国内外被广泛研宄和报道，研宄表明其具有明显的抗肿瘤活性，且能将肿瘤细胞转化为正常细胞(诱导肿瘤细胞分化)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、降低肿瘤转移等作用。但目前现有的剂型为普通片剂、口服液、胶囊剂及注射液等存在服药次数多，服药量大，口服有腥臭味，注射导致血管刺痛，引发静脉炎等弊端。纳米制剂是由粒径在1-1OOOnm范围内的纳米粒作为载药体，进一步加工做成片剂、注射剂、乳剂等制剂类型，具体包括脂质体、聚合物纳米粒、胶束、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、囊泡、纳米乳等纳米粒。由于纳米粒具有独特的粒径大小、表面电荷性质以及可被修饰等特点，可在抗肿瘤方面发挥独特的优势。纳米粒在人或动物体内具有EPR效应，使载药后的纳米粒可富集于肿瘤组织，提高抗肿瘤药物靶向性，减少抗肿瘤药物对正常组织细胞的杀伤，降低全身毒性。固体脂质纳米粒作为新型纳米载体，可包载脂溶性药物，继而增加药物水中溶解度；降低药物在血液循环时刺激性，并由EPR效应富集在肿瘤组织；体内缓慢释放，提高药物体内生物利用度；和传统纳米载体如脂质体、聚合物纳米粒等相比，具有高生物相容性、高稳定性的特点，是总蟾毒内酯的理想载体。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒；本专利技术所要解决的另一个技术问题是提供一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂；本专利技术所要解决的另一个技术问题是提供一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒及总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是:本专利技术首先公开了一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒，包括以下各组分:总蟾毒内酯、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和注射用水。各组分的重量百分含量为:总蟾毒内酯0.001?0.03%，固态脂质0.07?0.45%,脂溶性乳化剂0.15?0.9%，水溶性乳化剂0.15?0.9%，余量为注射用水；优选的，各组分的重量百分含量为:总蟾毒内酯0.01%，固态脂质0.2%，脂溶性乳化剂0.5%，水溶性乳化剂0.5%，余量为注射用水。其中，所述固态脂质选自单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，三硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，葵酸甘油酯，鲸蜡醇棕榈酸酯，蜂蜡，二月桂酸甘油酯，十六醇、胆甾醇油酸酯中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为，单硬脂酸甘油酯与硬脂酸按照任意比例组成的混合物；最优选为，单硬脂酸甘油酯与硬脂酸按照质量比例15:1组成的混合物；所述脂溶性乳化剂选自卵磷脂，卵黄磷脂或两者按照任意比例组成的组合物，优选为卵磷脂；所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类，聚山梨酯类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，蔗糖脂肪酸类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物；优选为聚山梨酯类；最优选为吐温-80。本专利技术还公开了一种所述总蟾毒内酯固体脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤:(I)按照所述配比称取各组分，将总蟾毒内酯、脂溶性乳化剂、固态脂质加入有机溶剂中，加热，构成油相；(2)将水溶性乳化剂加入注射用水中，并加热到同油相等温，形成水相；(3)在搅拌条件下将油相滴加入水相中，并持续搅拌至有机溶剂挥发完全，形成初乳液；(4)将初乳液倒入冰水中，并持续搅拌，即得。其中，步骤(I)所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或无水乙醇中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物；优选为无水乙醇与丙酮按照任意比例组成的混合物；最优选为，无水乙醇与丙酮按照体积比1:1组成的混合物；步骤⑴按照mg/mL计，总蟾毒内酯、脂溶性乳化剂和固态脂质的总质量:有机溶剂=60-120:1，优选为114:1 ;所述加热为加热至70°C ；步骤⑵按照mg/mL计，水溶性乳化剂:注射用水=10-25:1，优选的，水溶性乳化剂:注射用水=20:1 ；步骤(4)按照mg/mL计，初乳液:冰水=210-630:I，优选为420:1 ;其中，所述冰水由注射用水制得，是冰与水的混合物，温度为0°c ;所述冰水包含在制备总蟾毒内酯固体脂质纳米粒所用的水的总质量之中；步骤(3)或步骤⑷所述搅拌为700rpm ;步骤(4)所述搅拌的时间为2h。本专利技术所制备的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒粒径为190-250nm，多分散系数为0.18-0.3，包封率为 30% -80% ο本专利技术中所述脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂、有机溶剂的不同种类及其不同用量对总蟾毒内酯固体脂质纳米粒平均粒径、多分散系数(roi)、包封率起重要影响作用。其中，总蟾毒内酯与单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，卵磷脂、无水乙醇与丙酮、吐温-80制备的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒质量评价较好；优选的，2mg总蟾毒内酯，30mg单硬脂酸甘油醋，2mg硬脂酸，80mg卵磷脂、无水乙醇与丙酮(体积比1:1)、80mg吐温-80所制得的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒平均粒径为208.4nm，PDI为0.19，包封率为79.8%，质量评价最好。因为，总蟾毒内酯固体脂质纳米粒的粒径越小、分散系数越小，其制得的冻干粉针剂药物的靶向性越好；单位投药量包封率越大，其可作用于肿瘤细胞的药量越大，效果越好。改变脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂的种类或用量，或者改变有机溶剂种类，所制备的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒的粒径增大、分散系数增大，包封率显著降低。例如，在其他条件均一致的情况下，仅改变固态脂质的种类，固态脂质分别为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸按质量比15:1组成、三肉豆蔻酸甘油酯、蜂蜡、二月桂酸甘油酯或十六醇，所制得的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒的质量评价存在明显差异，平均粒径为208.4-224.6nm，多分散系数(BH)为0.19-0.28，包封率为59.8-79.8%;其中，固态脂质为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸按质量比15:1组成所所制得的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒平均粒径为208.4nm，PDI为0.19，包封率为79.8%，质量评价最好。本专利技术进一步公开了一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂，包括以下各组分:总蟾毒内酯固体脂质纳米粒和冻干保护剂。按照mg/ml计，冻干保护剂:总蟾毒内醋固体脂质纳米粒=1-10:100 ;优选为5:100。其中，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、氯化钠、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘油或甘氨酸的任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物。本专利技术还公开了一种所述总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂的制备方法，包括以下步骤:按照所述配比向总蟾毒内酯固体脂质纳米粒中加入冻干保护剂，冷冻干燥，即得。本专利技术所制得总蟾毒内酯固体脂质纳米粒冻干针剂用注射用水溶解，以纳米粒本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种总蟾毒内酯固体脂质纳米粒，其特征在于，包括以下各组分：总蟾毒内酯、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和注射用水。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张亮亮，何勇，杨贤龙，吴宗好，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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