蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式1的新型蛋白激酶抑制剂家族及其生产方法和其药物组合物。具体而言，本发明专利技术涉及Tec、Src和Btk蛋白激酶家族成员的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新型蛋白激酶抑制剂家族。具体而言，本专利技术涉及Tec和Src蛋白激酶家族成员的抑制剂，更尤其是Btk。专利技术背景蛋白激酶是真核细胞中的一大群胞内和跨膜信号传导蛋白质。这些酶负责将末端(γ)磷酸自ATP转移至靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基的磷酸化作用可调节其活性，导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶可发现于细胞膜、细胞溶质和诸如核的细胞器中，且负责调节多种细胞功能，包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、调节免疫反应和细胞凋亡。受体酪氨酸激酶是具有响应胞外信号并活化胞内信号传导级联的蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体大家族(Plowman等人(1994)DN&P,7(6):334-339)。在以良性和恶性增殖、过度血管生成为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统不当活化导致的疾病的机制中牵涉到各种蛋白激酶的异常活化或过度表达。因此，期望选定激酶或激酶家族的抑制剂可适用于治疗癌症、自体免疫疾病和炎症性病况，包括(但不限于)：实体肿瘤、血液恶性肿瘤、关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化症、动脉粥样硬化、哮喘、移植物排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。可靶向调节疾病的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，诸如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)成员、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族和胞内蛋白，诸如Syk、SRC和Tec激酶家族的成员。Tec激酶主要是非受体酪氨酸激酶，但并非专门在造血源细胞中表达(Bradshaw JM.Cell Signal.2010,22:1175-84)。Tec家族包括Tec、布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)和骨髓表达激酶(Bmx/Etk)。Btk是在B细胞受体信号传导中重要的Tec家族激酶。Btk被Src家族激酶活化并使PLCγ磷酸化，导致对B细胞功能和存活的作用。另外，Btk在响应于巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用对于淋巴瘤细胞的存活也是重要的(Herman,SEM.Blood 2011,117:6287-6289)，表明Btk的抑制可适用于治疗淋巴瘤。因此，Btk和相关激酶的抑制剂作为消炎剂以及抗癌剂受到极大关注。cSRC是酪氨酸激酶SRC家族的原型成员，其包括Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Syk、Yrk和Yes。cSRC关键在癌症所涉及的信号传导路径中涉及到，而且在人恶性肿瘤中常过度表达(Kim LC,Song L,Haura EB.Nat Rev Clin Oncol.20096(10):587-9)。cSRC在细胞粘附、迁移和骨重建中的作用强烈暗示在骨转移的发展和进程中的此激酶。cSRC在生长因子受体酪氨酸激酶的信号传导下游也涉及到，而且调节细胞周期进程，表明cSRC抑制作用将影响癌细胞增殖。另外，抑制SRC家族成员可适用于设计成用以调节免疫功能的治疗。SRC家族成员(包括Lck)调节T细胞受体信号转导，此导致致使细胞因子释放、存活和增殖的基因调节事件。因此，已强烈寻求Lck的抑制剂作为在移植排斥和T细胞介导的自体免疫疾病中具有潜在应用的免疫抑制剂(Martin等人Expert Opin Ther Pat.2010,20:1573-93)。使用小分子抑制剂来抑制激酶已成功产生几种被认可用于治疗人病况的治疗剂。本文中，我们公开新型的激酶抑制剂家族。此外，我们证实改变化合物取代可影响激酶选择性且因此影响药剂的生物学功能。专利技术概要本专利技术涉及新型激酶抑制剂家族。已发现此类化合物具有针对Tec和Src蛋白激酶家族成员、更尤其是Btk的抑制活性。本专利技术的一个方面涉及式1的化合物：其中R选自：1)氢，2)烷基，3)杂烷基，4)碳环基，5)杂环基；其中烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代。Y是E选自氧，Z选自：其中Y-E-Z-W是X1和X2独立地选自氢和卤素；n是0至2的整数；m是0至2的整数；m’是0至2的整数；W独立地选自：1)烷基，2)芳烷基，3)杂芳烷基，4)-OR3，5)-OC(O)R4，6)-OC(O)NR5R6，7)-CH2O-R4，8)-NR5R6，9)-NR2C(O)R4，10)-NR2S(O)nR4，11)-NR2C(O)NR5R6；其中烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；R2选自氢或烷基；R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；且R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基。更优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：甚至更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Y选自：优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：优选的实施方案包括式1的化合物，其中R选自：更优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含有效量的式1的化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。在本专利技术的另一方面，提供式1的化合物作为蛋白激酶抑制剂，更特定而言作为Btk抑制剂的用途。本专利技术的另一方面提供一种调节激酶功能的方法，此方法包括使细胞与足够调节给定激酶(诸如Btk)的酶活性的量的本专利技术化合物接触，由此调节激酶功能。本专利技术的另一方面提供一种调节靶激酶功能的方法，此方法包括a)使细胞与足够调节靶激酶功能的量的本专利技术化合物接触，由此b)调节靶激酶活性和信号传导。本专利技术的另一方面提供一种探针，此探针包含用可检测的标签或亲和标记物标记的式1的化合物。换句话说，探针包含与可检测的标签共价偶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1的化合物：其中R选自：1)氢，2)烷基，3)杂烷基，4)碳环基，5)杂环基；其中所述烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代；Y是E选自氧，Z是其中Y‑E‑Z‑W选自：X1和X2独立地选自氢和卤素；n是0至2的整数；m是0至2的整数；m’是0至2的整数；W独立地选自：1)卤素，2)烷基，3)芳烷基，4)杂芳烷基，5)‑OR3，6)‑OC(O)R4，7)‑OC(O)NR5R6，8)‑CH2O‑R4，9)‑NR5R610)‑NR2C(O)R4，11)‑NR2S(O)nR4，12)‑NR2C(O)NR5R6；其中所述烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；R2选自氢或烷基；R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.06 CA 2,782,7741.一种式1的化合物：
其中
R选自：
1)氢，
2)烷基，
3)杂烷基，
4)碳环基，
5)杂环基；
其中所述烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代；
Y是
E选自氧，
Z是
其中Y-E-Z-W选自：
X1和X2独立地选自氢和卤素；
n是0至2的整数；
m是0至2的整数；
m’是0至2的整数；
W独立地选自：
1)卤素，
2)烷基，
3)芳烷基，
4)杂芳烷基，
5)-OR3，
6)-OC(O)R4，
7)-OC(O)NR5R6，
8)-CH2O-R4，
9)-NR5R610)-NR2C(O)R4，
11)-NR2S(O)nR4，
12)-NR2C(O)NR5R6；
其中所述烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·劳伦特，Y·罗斯，
申请(专利权)人：制药科学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA