一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途。所述有关物质的结构如式Ⅰ所示的化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物的相关物质，尤其涉及一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途。
技术介绍
富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)(结构如式Ⅷ所示),化学名是11-[4-[2-(2-羟基乙氧基）-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐。分子式C21H25N3O2S·1/2C4H4O4，商品名为Serouel(思瑞康)。富马酸喹硫平属第二代非经典抗精神病药物，为二苯并硫氮杂卓类药物，是5HT2和多巴胺D2受体拮抗剂。临床上主要用于治疗精神分裂症。喹硫平的合成路线可为：以XI为原料，经三氯氧磷氯化生成X，X与哌嗪反应生成IX，IX与2-氯乙氧基乙醇反应生成喹硫平（VIII）。其中X直接与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇反应也可制得喹硫平。其中原料中含有的杂质III会参与反应,最终成为喹硫平的有关物质。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先需要得到有关物质，因此对结构如式Ⅰ所示的有关物质进行合成并作为杂质对照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供富马酸喹硫平合成中涉及的有关物质及其制备方法和用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物，>在本专利技术的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所示的化合物，在本专利技术的第三方面，提供了一种结构如式Ⅳ所示的化合物，在本专利技术的第四方面，提供了一种结构如式Ⅴ所示的化合物，在本专利技术的第五方面，提供了一种结构如式Ⅵ所示的化合物，在本专利技术的第六方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式Ⅱ所示的化合物与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇在溶剂中进行反应，得到如上所述的本专利技术提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；所述反应在50℃至溶剂回流温度的条件下进行。在另一优选例中，所述溶剂选自下述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选甲苯。在另一优选例中，所述反应在90-120℃下进行；更优选在110-115℃下进行。在另一优选例中，所述结构如式Ⅱ化合物是将结构如式Ⅲ所示的化合物发生氯化反应而制得的；所述氯化反应的氯化剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷；优选为三氯氧磷；所述反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选甲苯；所述反应在50℃至溶剂回流温度的条件下进行；优选在90-120℃下进行；更优选在110-115℃下进行。在另一优选例中，所述结构如式Ⅲ所示的化合物是将结构如式Ⅳ所示的化合物发生环化反应而制得的；所述环化反应的催化剂为对甲苯磺酰氯。在另一优选例中，所述结构如式Ⅳ所示的化合物是将结构如式Ⅴ所示的化合物在碱性条件下进行酯水解反应而制得的；所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠；优选氢氧化钠；所述酯水解反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈；优选为四氢呋喃。在另一优选例中，所述结构如式Ⅴ所示的化合物是将结构如式Ⅵ所示的化合物还原硝基而制得的；所使用的还原剂选自H2和Pd/C；所述还原反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯；优选为甲醇。在另一优选例中，所述结构如式Ⅵ所示的化合物是将结构如式Ⅶ所示的化合物在氮气保护条件下与2-巯基苯甲酸甲酯反应而制得的；所述反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选乙腈；所述反应在50℃至溶剂回流温度下进行；优选在50℃-120℃下进行；更优选在70-90℃下进行。在本专利技术的第七方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：（1）将结构如式Ⅶ所示的化合物在氮气保护条件下与2-巯基苯甲酸甲酯反应而制得结构如式Ⅵ所示的化合物；（2）将结构如式Ⅵ所示的化合物还原硝基而制得的结构如式Ⅴ所示的化合物；所使用的还原剂选自H2和Pd/C；（3）将结构如式Ⅴ所示的化合物在碱性条件下进行酯水解反应而制得结构如式Ⅳ所示的化合物；所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠；优选氢氧化钠；（4）将结构如式Ⅳ所示的化合物发生环化反应而制得结构如式Ⅲ所示的化合物；所述环化反应的催化剂为对甲苯磺酰氯；（5）将结构如式Ⅲ所示的化合物发生氯化反应而制得结构如式Ⅱ化合物；和（6）将结构如式Ⅱ所示的化合物与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇在溶剂中进行反应，得到如上所述的本专利技术提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；所述反应在50℃至溶剂回流温度的条件下进行。在另一优选例中，步骤（1）中所述反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选乙腈；所述反应在50℃至溶剂回流温度下进行；更优选在50℃-120℃下进行；最优选在70-90℃下进行。在另一优选例中，步骤（2）中所述还原反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯；更优选甲醇。在另一优选例中，步骤（3）中所述酯水解反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈；更优选四氢呋喃。在另一优选例中，步骤（5）中所述氯化反应的氯化剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷；更优选三氯氧磷；所述反应使用的溶剂选自下述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选甲苯；所述反应在50℃至溶剂回流温度的条件下进行；更优选在90-120℃下进行；最优选在110-115℃下进行。在另一优选例中，步骤（6）中所述溶剂选自下述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选甲苯；所述反应在90-120℃下进行；更优选在110-115℃下进行。在本专利技术的第八方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的用途，用于结构如式Ⅷ所示化合物的质量控制；和/或在结构如式Ⅷ所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为杂质对照品。在本专利技术的第九方面，提供了一种药物组合物，其中含有结构如式Ⅷ所示的化合物和结构如式Ⅰ所示的化合物。在另一优选例中，以所述药物组合物的总重量计，其中结构如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；更优选小于等于0.1%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式Ⅰ所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物，
2.一种结构如式Ⅱ所示的化合物，
3.一种结构如式Ⅳ所示的化合物，
4.一种结构如式Ⅴ所示的化合物，
5.一种结构如式Ⅵ所示的化合物，
6.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括
步骤：将结构如式Ⅱ所示的化合物与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇在溶剂中进行
反应，得到如权利要求1所述的化合物；所述反应在50℃至溶剂回流温度的条件
下进行。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自下述的一种或
两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选为甲苯。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应在90-120℃下进行；
优选在110-115℃下进行。
9.如权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅱ化
合物是将结构如式Ⅲ所示的化合物发生氯化反应而制得的。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述氯化反应的氯化剂
选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷；优选为三氯氧磷。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应使用的溶剂选自下
述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选甲苯。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述反应在50℃至溶
剂回流温度的条件下进行；优选在90-120℃下进行；更优选在110-115℃下进
行。
13.如权利要求9-12任一项所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式
Ⅲ所示的化合物是将结构如式Ⅳ所示的化合物发生环化反应而制得的；所述环
化反应的催化剂为对甲苯磺酰氯。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅳ所示的
化合物是将结构如式Ⅴ所示的化合物在碱性条件下进行酯水解反应而制得的；
所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠；优选氢氧化钠。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述酯水解反应使用的
溶剂选自下述的一种或两种：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈；优选为四氢呋喃。
16.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅴ所
示的化合物是将结构如式Ⅵ所示的化合物还原硝基而制得的；所使用的还原剂
选自H2和Pd/C。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应使用的溶
剂选自下述的一种或两种：甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯；优选为甲醇。
18.如权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式Ⅵ所
示的化合物是将结构如式Ⅶ所示的化合物在氮气保护条件下与2-巯基苯甲酸甲
酯反应而制得的。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述反应使用的溶剂选自
下述的一种或两种：乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选
乙腈。
20.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述反应在50℃至溶

【专利技术属性】
技术研发人员：刘永强，钟静芬，郭晔堃，宋永刚，时惠麟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31