一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了有机化学领域中的一种提纯方法，特别涉及一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括如下步骤：（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在所述的湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；（3）干燥。该制备方法具有提纯效率高，提纯产物最高纯度高达99.99％，方法简单，条件温和，重现率达到100％，易于工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域中的一种提纯方法，特别涉及一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。
技术介绍
盐酸苯达莫司汀，化学名为4-[5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐，结构式为：盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥（一种非功能烷化剂）连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。2008年3月21日美国FDA批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。CLL是1种恶性的淋巴细胞克隆性增殖性疾病，多见于老年人，平均发病年龄70岁，且男性多于女性。据美国癌症学会预计，2008年美国将有15000例CLL新发病例。此外，本品另一适应证－非霍奇金淋巴瘤目前正等待FDA批准。目前，盐酸苯达莫司汀的提纯方法有水重结晶、四氢呋喃重结晶和盐酸-水溶液重结晶，其中以中国专利CN 101962367B公开的盐酸-水溶液重结晶方式可将杂质I最佳控制在0.05%以下，总杂最佳0.1%以下（HPLC峰面积对比检测）。但几乎无杂质（总杂0.01%以下）的盐酸苯达莫司汀成品很难通过现有的方法获得。杂质I的结构式为：
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。该方法具有提纯效率高，最高纯度高达99.99％，方法简单，条件温和，重现率达到100％，易于工业化生产等优点。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法，包括以下步骤：（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；盐酸苯达莫司汀在较高温度的水溶液中容易分解，本专利技术中采用低温下，并且选用含水量低的溶剂或者不含水的溶剂进行溶解，降低溶解过程中降解产物的产生。（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；打浆可以除去溶解过程中加入的高沸点溶剂以及水分，这样可选用较低的温度，短时间内将产品干燥，有利于保持产品的稳定性。（3）干燥：将所述的盐酸苯达莫司汀未干燥产品，干燥得盐酸苯达莫司汀成品。优选的，如上步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在-10℃～40℃下溶于溶剂中。进一步优选，如上步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在0℃～30℃下溶于溶剂中。本专利技术中的制备方法不需要加热至高温,在常温或者低温下均可进行,不仅易于操作,更利于保持盐酸苯达莫司汀的稳定性。如上所述的溶剂为有机溶剂。如上所述的溶剂为有机溶剂加入任意比的氯化氢气体或浓盐酸。所述浓盐酸的质量分数为36%-38%。溶剂的选取,在溶解温度-20℃～60℃下呈液态。如上所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、异丙醇或异戊醇中的一种或几种。有机溶剂的选取,在溶解温度-20℃～60℃下呈液态,同时不能为碱性溶液,碱性溶液会与盐酸苯达莫司汀反应,严重影响了产品稳定性。如上步骤（2）所述的微溶至不溶的溶剂为水、质量分数为6％以下的盐酸、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种。本专利技术中选用沸点低、低毒性的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂,同时与步骤(1)使用的溶剂能够互溶。优选的，步骤（2）中重结晶的温度为-10℃～40℃。本专利技术所选用的温度范围,不仅容易实现,也保持了盐酸苯达莫司汀的稳定性。考虑工业化、产品的稳定性和收率情况最佳温度-10℃～20℃。如上步骤（3）所述的干燥为真空冻干或20℃～60℃真空干燥6～48小时。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：1)本专利技术选用的技术方案，盐酸苯达莫司汀在较低温下进行溶解、重结晶，稳定性好不易分解。2）本专利技术选用的技术方案，方法简单，条件温和，易于工业化生产。3）本专利技术选用的技术方案，制备后的盐酸苯达莫司汀纯度最高达到99.99％, 采用该原料制成的制剂，具有杂质少，疗效好不良反应底的优点，给患者带来更大的益处。附图说明：图1为实施例1的HPLC的图谱。图2为实施例2的HPLC的图谱。图3为实施例3的HPLC的图谱。图4为实施例4的HPLC的图谱。图5为实施例5的HPLC的图谱。图6为实施例6的HPLC的图谱。图7为实施例7的HPLC的图谱。图8为实施例8的HPLC的图谱。图9为实施例9的HPLC的图谱。图10为实施例10的HPLC的图谱。具体实施方式下面结合试验例及具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
技术实现思路
所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入10g的二甲基亚砜25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在5℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入3倍体积的丙酮打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在30℃真空-0.09MPa干燥24小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.7g，HPLC（高效液相色）含量：99.97%，图谱如图1所示，杂质I：0.02%，其它杂质0.01%，水分4.66%。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz): δ12.23(bs,1H), δ7.72(d,1H),δ7.11(dd,1H),δ6.69(d,1H),δ3.89(s,3H),δ3.81(m,4H),δ3.76(m,4H), δ3.14(t,2H),δ2.40(t,2H),δ2.00(m,2H).采用Carlo Erba 1106元素分析仪，元素分析结果：C16H21Cl2N3O2.HCl.H2O的理论值（％）：C，46.56；H，5.86；N，10.18；Cl，25.77；O，11.63； 实验值（％）：C，46.56； H，5.96；N，10.15；Cl，25.79；O，11.54。实施例2 将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入9g的二甲基亚砜和1g的质量分数为36％浓盐酸的混合溶剂在25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在10℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入3倍体积的四氢呋喃打浆，过滤得到盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在‑20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在‑20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在所述的湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品； （3）干燥：将所述的盐酸苯达莫司汀未干燥产品，干燥得盐酸苯达莫司汀成品。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；
（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在所述的湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；
 （3）干燥：将所述的盐酸苯达莫司汀未干燥产品，干燥得盐酸苯达莫司汀成品。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在-10℃～40℃下溶于溶剂中。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在0℃～30℃下溶于溶剂中。
4.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴成剑，丁兆，孙朝国，
申请(专利权)人：四川汇宇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51