本发明专利技术解决了提供具有高的长期储存稳定性的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的问题。本发明专利技术提供了封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中该封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在外部水相中含有2-吗啉乙磺酸。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
相关申请的交叉引用 本申请要求于2012年8月1日提交的日本专利申请第2012-178971号的优选权， 其全部内容在此通过引用方式并入。本专利技术涉及能够使水溶液形式的封装奥沙利铂的脂质 体长期储存的技术。
技术介绍
随着纳米技术的最新发展，已经尝试将纳米技术应用于医药产品中。在一例这样 的尝试中，将磷脂分散在水中形成了脂质体。脂质体是闭合的内质网，其由具有磷脂的彼此 面向的疏水基团的双分子层膜所形成。脂质体由与生物膜相同的组分组成，因此具有高度 的生物相容性。此外，对脂质体作为药物载体进行了许多研宄，其既可以运载亲水性药物， 也可以运载疏水性药物，因为亲水性药物可被包含在内质网中，而疏水性药物可被包埋在 脂质体膜中（非专利文献（NPL) 1和2)。脂质体的特性，例如在血液中循环并转运至肿瘤 内，取决于脂质体的物理性质（例如，粒径、表面电荷，以及药物释放速率）。为了保持这些 物理性质，作为脂质体膜的主要组分，磷脂的化学稳定性很重要。磷脂的降解降低了脂质体 在生命体内的稳定性，造成了在体内的药物动力学变化。在体内的药物动力学变化直接导 致了药理效果的下降，产生意想不到的副作用，等等。因此，对于脂质体在医药产品中的应 用而言，认为对磷脂的保护是至关重要的。 奥沙利铂是由Dr. Kidani等人于1978年合成的铂络合化合物。奥沙利铂是全世 界范围内在治疗结肠直肠癌方面最广泛使用的抗癌剂之一。然而，奥沙利铂，其与血浆蛋 白和血细胞的结合率高，且倾向于在正常组织中分布，已被证实具有高毒性，例如外周神经 毒性。这与其它抗癌剂相似，因此需要加以改进。作为改进的方法，已对脂质体技术的应用 进行研宄（见专利文献（PTL) 1至3)。脂质体技术，由于增强的渗透性和滞留效应（EPR效 应）预期能抑制非选择性全身分布并促进转运至肿瘤内，期望提供更高的抗肿瘤活性，同 时降低奥沙利铂的毒性。专利文献1公开了通过将奥沙利铂封装于用PEG(聚乙二醇）修 饰的脂质体中而得到的脂质体制剂，该脂质体制剂在血液中可长时间循环。专利文献2公 开了进一步用转铁蛋白修饰的PEG-修饰的脂质体制剂。专利文献3公开了有效封装奥沙 利铂的方法及其脂质体效果。然而，奥沙利铂与其它添加剂的相容性差（专利文献4)。此 外，由于降解产物而导致的pH值的下降被认为引起脂质体的破裂。然而，上述现有技术文 献中都没有公开使脂质体制剂长期稳定化的方法，对于药品而言，长期稳定是必不可少的。 已知的使脂质体的水分散体稳定的技术包括，例如，使用柠檬酸或酒石酸缓冲溶 液（专利文献5)、组氨酸（非专利文献3)、牛磺酸（专利文献6)，或三羟甲基氨基甲烷（专 利文献7)作为稳定剂。然而，这些文献也没有提及文献中所公开的技术是否能用于稳定封 装奥沙利铂的脂质体的水分散体。添加这些稳定剂主要是为了减少由于PH值变化而引起 的磷脂的水解，而并非是考虑到与特定化合物的相容性所使用的添加剂。因此，根据被封装 的药物的类型，药物与添加剂的接触可能影响该药物的稳定性，并且降低作为药品的质量。 对于脂质体制剂，在水分散体中pH值的降低加速磷脂的水解。在封装奥沙利铂的脂质体的 水分散体中，以非常低的浓度存在于外部水相中的奥沙利铂倾向于分解，草酸的解吸引起 pH值下降（专利文献4中公开了浓度小于lmg/mL的奥沙利钼趋于不稳定）。此外，作为磷 脂的水解产物，羧酸的释放进一步降低了系统中的pH值。由于草酸和/或羧酸而导致的pH 值降低被认为加速了磷脂的降解，并进一步降低了 pH值，因而导致负循环。实际上，在研宄 过程中，本专利技术人通过使用参考上述现有技术文献制备的水分散体，制备了封装奥沙利铂 的脂质体制剂，并证实奥沙利铂或磷脂随时间而加速的降解。 引用列表 专利文献 PTL l:W02009/096487 PTL 2:JP2004-10481A PTL 3:W02007/099377 PTL 4:W01996/04904 PTL 5:W01997/30696 PTL 6:JPH05-004037A PTL 7:W01997/28104 非专利文献 非专利文献 I: International Journal of Nanomedicine, 2006, I (3)，297-315 非专利文献 2:Science, (2004)，Vol. 303, 1818-1822 非专利文献 3:Bioanalysis, (2011)，3(3)，333-344 专利技术概述 技术问题 本专利技术的目的是提供具有高的长期储存稳定性的封装奥沙利铂的脂质体的水分 散体。此外，本专利技术提供了使封装奥沙利铂的脂质体的水分散体稳定化的技术。 问题的解决方案 本专利技术人进行了广泛的研宄，结果发现当2-吗啉乙磺酸（以下称为MES)作为稳 定剂含在脂质体的外部水相中时，可以提供其中磷脂长时间地保持充分稳定的水分散体， 同时脂质体的总奥沙利铂含量几乎不受影响。专利技术人还发现：只向脂质体的外部水相添加 MES可以长时间地稳定封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。专利技术人进一步研宄了脂质体的 水分散体的最佳PH值等，并完成了本专利技术。 具体地，本专利技术提供了以下脂质体的水分散体、用于该分散体的稳定剂，以及稳定 该分散体的方法。 项1.包含含有2-吗啉乙磺酸的外部水相的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。 项2.如项1所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述分散体包含基本 上不含有2-吗啉乙磺酸的内部水相。 项3.如项1或2所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述水分散体的 pH 为 5-8。 项4.如项1-3中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中脂质体包 含至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。 项5.如项1-4中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述脂质 体包含选自氢化的纯化的大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和 氢化的纯化的蛋黄磷脂酰胆碱的至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。 项6.如项1-5中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中相对于1 质量份的形成脂质体的磷脂，2-吗啉乙磺酸的量为0. 00001质量份-10质量份。 项7.封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的稳定剂，其将2-吗啉乙磺酸或其盐作 为有效成分。 项8.使封装奥沙利铂的脂质体的水分散体稳定化的方法，其包括将2-吗啉乙磺 酸或其盐加入所述封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。 项9.包含项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的抗肿瘤剂。 项10.治疗癌症的方法，其包括对哺乳动物给予项1-6中任一项所述的封装奥沙 利铂的脂质体的水分散体。 项11.项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备抗肿瘤剂 中的用途。 项12.用于治疗癌症的项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散 体。 项13.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的抗肿瘤效果增强剂，所述的增强剂包含 项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。 项14.如项10所述的治疗癌症的方法，其还包括对哺乳动物给予抗肿瘤剂。 项15.项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备用于增强 抗肿瘤剂效果的增强剂中的用途。 本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含含有2‑吗啉乙磺酸的外部水相的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：土井祐辅，石田竜弘，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，国立大学法人德岛大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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