提取物和含有该提取物的制剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供品质更稳定的痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物和含有该提取物的制剂等。通过将痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物和含有该提取物的制剂所含有的N-乙酰基神经氨酸的量作为指标，能够确保该提取物和制剂的每个制造批次的品质更加稳定。以这样的方法而品质更稳定的痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物和含有该提取物的制剂，其有效性和安全性也有更严格的保证，是有用性非常高的提取物和制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过试验或检查而确认含有规定量的N-乙酰基神经氨酸、品质更稳 定的痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物和以该提取物为有效成分的制剂等。
技术介绍
医药品是只有确保其品质才能受到制造销售的许可的商品。在日本，在药事法第 14条中对此进行了规定。在其他各国，在医药品的性质上，这样的处理基本上也是同样的。 这样在医药品中品质的确保被认为很重要是因为品质会保证医药品的有效性和安全性。反 过来说，品质没有得到确保的医药品，不能保证有效性和安全性，就缺少作为医药品的资 格。 在日本，作为在医药品的生产中所使用的原料物质且为医药品的有效成分的物质 被称为"原药"。另外，原药也与医药品同样必须确保其品质。原因是医药品的品质依赖于 原药的品质。另外，在日本的药事相关法令中，原药被规定为专门用于制造其它医药品的医 药品，定义上，原药被包含在医药品中。但是，在本申请中，为了方便，有时分别称医药品和 原药，此时的医药品是指除去原药以外的医药品。 一般而g，医药品和原药通过由规定的制造方法制造而制造成为规定品质的广 品。因此，为了保证医药品和原药的品质，制造管理也重要。因此，在日本制定了"关于医 药品和医药部外品的制造管理和品质管理基准的省令"。该省令在日本也称为GMP(G 〇〇d Manufacturing Practice的简称）。在GMP中对于医药品等的"制造管理"和"品质管理" 进行了规定。在"制造管理"中，采取了通过管理原料的采购、制造工序的最开始到最后从 而来保障品质的思路。"品质管理"以如下为中心进行：通过在制造后进行的试验或检查来 确认实际所制造的医药品和原药是否具有规定的品质。在那样的试验和检查的结果不符合 预先确定的基准时，该医药品和原药不被许可出厂、销售、使用等。这样医药品和原药通过 制造管理和品质管理来管理其品质。 痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物（以下有时称为"本提取物"）是含有从接种痘苗 病毒而发痘的兔的炎症皮肤组织中提取分离的非蛋白性的活性物质的提取物。本提取物在 被提取后的状态下为液体，但通过干燥也能够制成固体。 含有本提取物为有效成分的制剂（以下有时称为"本制剂"），如后所述，作为医药 品非常有用。此时，因为本提取物是本制剂的有效成分，所以本提取物就成为本制剂的原 药。作为本制剂，申请人在日本制造销售的具体商品中有"含有痘苗病毒接种家兔炎症皮肤 提取液的制剂"（商品名：NEUROTROPIN，以下称为"NTP制剂"）。在NTP制剂 中，有注射剂（以下称为"NTP注射剂"）和片剂（以下称为"NTP片剂"），均为医疗用医药 品（ethical drug)。作为NTP制剂有效成分的痘苗病毒接种家兔炎症皮肤提取液（以下称 为"NTP提取液"）是NTP制剂的原药。NTP提取液包含在本提取物中，NTP制剂（NTP注射 剂和NTP片剂）包含在本制剂中。 NTP注射剂的适应症为"腰痛症、颈肩腕综合征、症状性神经痛、伴随皮肤病（湿 瘆、皮肤炎、荨麻瘆）的搔痒、过敏性鼻炎、亚急性视神经脊髓病（SMON)后遗症的冷感-知 觉异常-疼痛"。NTP片剂的适应症为"带状疱瘆后神经痛、腰痛症、颈肩腕综合征、肩周炎、 变形性关节炎"。NTP制剂是申请人创制并作为医药品开发得到的制剂。就NTP制剂而言， 其有效性和安全性中的优异特点受到较高评价，长年被销售，在日本的医药品市场中确立 了稳固地位。另外，现在NTP制剂被出口到中国，以"神经妥乐平/NEUR0TR0PIN"的商品名 销售。在中国的NTP制剂的适应症与日本相同。 这样，本制剂作为医药品十分有用，本提取物作为本制剂的原药也十分有用。但 是，如上所述，本提取物是从接种痘苗病毒而发痘的兔的炎症皮肤组织中提取分离的提取 物。因此，本提取物含有极多的物质（成分），使用本提取物制造的本制剂也仍然含有极多 的物质（成分）。因此，怎样管理本提取物和本制剂的品质使其稳定是非常重要的事项。 许多医药品是以1种或最多2~3种物质（成分）作为有效成分的制剂，通常，这 些物质是被化学合成的化合物。因此，测定该制剂中的该化合物的含量，如果含有规定的 量，则从该制剂的有效成分含量的方面出发的品质就得到保证。但是，本提取物是来自接种 痘苗病毒而发痘的兔的炎症皮肤组织的提取物，含有极多种类的物质。以本提取物为有效 成分的本制剂，当然也同样含有极多种类的物质。这样，本提取物和本制剂不是以特定的1 种或数种物质作为有效成分，所以不能进行将有效成分作为物质进行特别规定的通常的医 药品中那样的品质管理。因此，申请人制造的本提取物和本制剂、即NTP提取液和NTP制剂 的有效成分的定量（quantitative determination)，通过测定其生物活性（效价、titer) 的方法进行。 上述方法是使用作为疼痛阈值比正常动物低的慢性应激动物的SART应激（反复 寒冷负荷）动物求出镇痛系数的生物学试验方法（"日药理志"、第72卷、第5号、573-584 页、1976年）。通过该文献所记载的方法，使用作为疼痛阈值比正常动物低的慢性应激动物 的SART应激（反复寒冷负荷）动物，由炎症足加压（Randall-Selitto)法进行镇痛试验求 出镇痛系数。该方法是在小鼠的尾部施加压力刺激，以直到小鼠显示逃避反应的加压重量 为指标，测定镇痛效果的方法。所谓镇痛系数是将在投与药物后测定的加压重量除以药物 投与前测定的加压重量得到的值。关于NTP提取液和NTP制剂，以显示申请人规定的一定 值以上的镇痛系数的情况作为镇痛效果阳性，求出被判断为阳性的动物只数的比例，作为 镇痛有效率（％)。从该值，根据对于稀释为各种浓度的标准品测定的结果求出ED 5tl值。作 为申请人关于NTP制剂使用的生物活性（效价）的单位的"Neurotropin单位（NU) "，通过 将ED5C/(tS给药量100mg/kg(小鼠体重）的本提取物Img显示的活性设为INeurotropin 单位来定义。然后，关于各NTP制剂测定ED5tl值，与标准品进行比较来定量镇痛活性（有效 成分量）。以下，在本申请中，作为本提取物和本制剂的有效成分量（效价）的尺度，使用 "单位"这样的表示，但实质上与NTP提取液和NTP制剂中使用的"Neurotropin单位"意义 相同。 但是，在申请人制造的本提取物和本制剂，即NTP提取液和NTP制剂中，在上述镇 痛活性的定量以外，还进行如下的多个确认试验，规定必须符合这些试验。即，关于申请人 制造的本提取物和本制剂，不是只在上述生物活性（效价）中确保其制造批次适合，而且还 进行如下的多个确认试验，将符合这些试验作为本提取物和本制剂的使用、出厂的必要条 件。 ?由液相色谱法进行的氨基酸的确认试验 ?由紫外可见吸光度测定法进行的紫外部吸收物质的确认试验 ?由显色反应法进行的磷的确认试验 ?由液相色谱法进行的核酸碱基的确认试验 ?由in vitro试验法进行的血管舒缓素样物质产生抑制作用的确认试验 虽然进行这样的试验，但是并不是说作为试验对象的氨基酸、紫外部吸收物质、磷 和核酸碱基等是本提取物和本制剂的核心的有效成分。另外，这些试验中，氨基酸、紫外部 吸收物质、磷和核酸碱基的各确认试验为定性试验，作为试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种痘苗病毒接种兔炎症皮肤提取物，其特征在于：测定该提取物所含有的N‑乙酰基神经氨酸的量，确认其含量在该提取物每1单位为4000ng以上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：中泽良隆，芝山洋二，中村耕，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP