一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途，具体地所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF‑α抗体；(ii)含0.8‑6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；(iii)渗透压调节剂；以及(iv)表面活性剂，其中，所述制剂的pH为5.5‑6.5。本发明专利技术的制剂不仅能有效降低抗TNF‑α单克隆抗体的化学降解反应速率，提高抗体的化学稳定性，延长产品的货架期，而且可消除或减轻患者的注射部位副反应，提高病人的用药舒适度。此外，本发明专利技术还公开了一种稳定抗体的方法以及该制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途
本专利技术涉及生物
，具体地涉及一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途。
技术介绍
类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，病变特点为滑膜炎，目前类风湿性关节炎已成为一种严重影响人类健康和生活质量的疾病，也是发达国家导致患者残疾的主要疾病之一。近10年来，用于治疗RA的制剂已从广泛的免疫调节剂转变为仅针对涉及RA发病机制的特定的分子靶向细胞因子和细胞，阻断RA发病过程中的不同阶段，达到治疗RA的目的。有多种炎性细胞和因子参与了RA的发病，其中肿瘤坏死因子（TNF-α）处于支配地位。目前研究最深入、开发最成功的是TNF-α拮抗剂，如全球第一个上市的全人源抗TNF-α抗体药物阿达木单抗。由于抗体为生物大分子，其结构非常复杂，因此在生产过程中，表达的抗体分子会发生各种翻译后修饰和降解反应，如N末端环化，糖基化，脱酰胺，异构化，氧化，片段化，二硫键错配等等。这些质量属性可能会对最终产品安全性和有效性产生影响，因此，控制产品质量的正确性和一致性非常重要。目前已知的多数抗TNF-α抗体制剂的稳定性不高，储存中易发生化学变化（例如脱酰胺和某些氧化），导致电荷异构体的增多，使得产品的质量一致性受到潜在影响。此外，用药时常引起病人皮下注射部位疼痛、痒、红肿等副反应。因此有必要开发一种新型抗TNF-α抗体制剂以提高抗体的稳定性，从而提高产品质量的均一性和一致性，以及提高临床使用稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途。本专利技术第一方面提供了一种抗体液体制剂，所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；(ii)含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；(iii)渗透压调节剂；以及(iv)表面活性剂，其中，所述制剂的pH为5.5-6.5。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体的浓度为40-60mg/ml。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体的浓度为45-55mg/ml，优选为48-52mg/ml，最优选为50mg/ml。在另一优选例中，所述组氨酸的浓度为1.6-5.0mg/ml，优选为3.0-3.8mg/ml。在另一优选例中，所述组氨酸的pH为5.5-6.5，优选为5.8-6.2。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体为单克隆抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为全长抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为IgG1抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为人源化抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。在另一优选例中，所述抗体片段为Fab或F(ab′)2片段。在另一优选例中，所述单克隆抗体结合TNF-α。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体选自：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(Golimumab)。在另一优选例中，所述制剂的pH为5.8-6.2，优选为5.9-6.1，最优选为6.0。在另一优选例中，所述渗透压调节剂包括多元醇和氯化钠。在另一优选例中，所述多元醇为甘露醇或山梨醇。在另一优选例中，所述多元醇的浓度为8-20mg/ml，优选为10-15mg/ml。在另一优选例中，所述NaCl的浓度为2-10mg/ml，优选为4-8mg/ml，更优选为5.5-6.5mg/ml。在另一优选例中，所述表面活性剂的浓度为0.6-1.0mg/ml，优选为0.8-1.0mg/ml。在另一优选例中，所述表面活性剂为聚山梨酯。在另一优选例中，所述聚山梨酯为聚山梨酯80。在另一优选例中，所述制剂具有下组的一种或多种特征：(a)所述制剂在2-8℃可保存至少2年；(b)所述制剂适合皮下注射。在另一优选例中，所述制剂包括：(a)40-60/ml抗TNF-α单克隆抗体；(b)0.8-6.2mg/ml组氨酸；(c)8-20mg/ml多元醇；(d)2-10mg/mlNaCl；(e)0.6-1.0mg/ml聚山梨酯，并且所述制剂的pH为5.5-6.5。本专利技术第二方面提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括：第一方面所述的抗体液体制剂；以及用于盛装所述液体制剂的容器。在另一优选例中，所述试剂盒还包括使用说明书。本专利技术第三方面提供了一种第一方面所述制剂的用途，所述制剂用于制备治疗TNF-α表达过多或有害的病症的药物。本专利技术第四方面提供了一种用于稳定抗体的方法，所述方法通过将治疗有效量的抗TNF-α抗体、含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系、渗透压调节剂以及表面活性剂进行组合，并控制该组合的pH为5.5-6.5来进行。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过广泛深入的研究发现，抗TNF-α抗体与特定浓度的含组氨酸的缓冲体系、多元醇（如甘露醇或山梨醇）、氯化钠以及表面活性剂（如聚山梨酯）组成的液体制剂在pH为5.5-6.5的条件下，不仅在外观、蛋白浓度、浊度、纯度等方面保持优异的稳定性，而且制剂的化学稳定性得到显著地提高，制剂中电荷异构体的生成速率明显降低，制剂的存放时间得到有效延长。在此基础上完成了本专利技术。如本文所用，所述“液体制剂”是指如下形式的制备物，使得容许活性组分的生物学活性有效，且不含别的对会施用该制剂的受试者有不可接受的毒性的成分。受试者包括哺乳动物，优选为人。如本文所用，所述“抗体稳定性”是指一种抗体在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性。贮藏期一般基于制剂的预定货架期来选择。多种用于测量抗体稳定性的分析技术是本领域所公知的。可以在选定温度下用选定时间测定稳定性。优选的是，所述制剂在室温或30℃至40℃下能稳定至少1个月和/或在大约2-8℃下稳定至少2年。如果在通过对颜色和/或透明度进行肉眼检查，或通过UV光散射或通过大小排阻层析测定时基本没有表现出明显的聚集，沉淀和/或变性的迹象，则制剂中的抗体保持它的物理稳定性。如果在特定时间化学稳定性使得抗体被认为仍然保留了下面所定义的生物学活性，则在制剂中，所述抗体保持它的化学稳定性。可以通过检测和定量所述抗体的化学改变形式评估化学稳定性。化学改变可能涉及大小改变(例如，剪切)，例如，可以通过采用大小排阻层析，SDS-PAGE和/或矩阵辅助的激光解析离子化/飞行时间质谱分析(MALDI/TOFMS)进行评估。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如，因为脱酰胺导致的改变)，例如，可以通过离子交换层析对它进行评估。如果一种制剂中的抗体具有它预期用途的生物学活性，则所述抗体在制剂中保持它的生物学活性。例如，如果所述制剂中的抗体的生物学活性为在制备所述制剂时所表现出的生物学活性的大约70%～130%(在测定的误差范围内)内，就认为保持了它的生物学活性(例如，通过抗原结合测定确定)。如本文所用，所述“治疗有效量”或“有效量”表示在药理学含义上，在本专利技术的范围内，在预防或治疗疾病方面的有效量。对于所述疾病的治疗来说，所述抗体是有效的。“治疗”表示治疗性治疗和预防性或防御性措施。需要治疗的受试者包括业已患有有关病症的受试者，以及需要预防有关疾病的受试者。如本文所用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体液体制剂，其特征在于，所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF‑α抗体；(ii)含0.8‑6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；(iii)渗透压调节剂；以及(iv)表面活性剂，其中，所述制剂的pH为5.5‑6.5。

【技术特征摘要】
1.一种抗体液体制剂，其特征在于，所述制剂包括：(a)40-60mg/ml抗TNF-α单克隆抗体；(b)0.8-6.2mg/ml组氨酸；(c)8-20mg/ml多元醇；(d)2-10mg/mlNaCl；(e)0.6-1.0mg/ml聚山梨酯，并且所述制剂的pH为5.5-6.5；所述多元醇为甘露醇或山梨醇。2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗TNF-α单克隆抗体的浓度为45-55mg/ml。3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗TNF-α单克隆抗体的浓度为48-52mg/ml。4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述组氨酸的浓度为1.6-5.0mg/ml。5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述组氨酸的浓度为3.0-3.8mg/ml。6.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH为6.0。7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH为5.8-6.2。8.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH为5.9-6.1。9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述组氨酸的浓度为3.4mg/ml。10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述单克隆抗体为全长抗体。11.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述单克隆抗体为IgG1抗体。12.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述单克隆抗体为人源化抗体。13.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。14.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述单...

【专利技术属性】
技术研发人员：王音爵，邱建亮，黄小乐，孙左宇，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32