吡咯并苯并二氮杂卓制造技术

发现具有基于(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基的氨基残基的吡咯并苯并二氮杂(PBD)是具有改善的细胞毒性和DNA结合性能的高度有效的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓，pyrrolobenzodiazepin)(PBD)以及尤其涉及PBD单体，其具有包含取代基的基于4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苄基的氨基酸残基以及涉及用于合成PBD单体的方法。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和结合DNA的特定序列的能力；优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已经报道了多种天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了10种以上的合成路线(Thurston,etal.,Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括阿比霉素(abbeymycin)(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、芝加霉素(Konishi,etal.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,etal.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,etal.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto,etal.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新氨茴霉素A和B(Takeuchi,etal.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,etal.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,etal,J.Antibiotics,35,972-978(1982)；LangleyandThurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara,etal.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,etal.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima,etal.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：它们的不同之处在于在它们的芳族A环和吡咯并C环中取代基的数量、类型和位置，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责烷基化DNA的亲电子中心)处，存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))、或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。在手性C11a位置处，所有的已知的天然产物具有(S)-构型，当从C环向着A环观看时，该手性位置为它们提供右手旋转。这赋予它们适当的三维形状，用于与B型DNA的小沟的异螺旋性(isohelicity)，从而导致在结合位点处的滑动配合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,NewYork,pp.3-11(1975)；HurleyandNeedham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因而它们可用作抗肿瘤剂。在Thurston,D.E.,etal.,Chem.Rev.,1994,94,433-465和Thurston,D.E.,etal.,Chem.Rev.,2011,111,2815-2864中已经综述了上述化合物的合成。已经报道了PBD与吡咯和咪唑的多种共轭物，如：其中n＝1-3(Damayanthi,Y.,etal.,JournalofOrganicChemistry,64(1),290-292(1999))；其中n＝1-3以及其中n＝1-2(Kumar,R.andLown,J.W.OncologyResearch,13(4),221-233(2003))；Kumar,R.,etal.,HeterocyclicCommunications,8(1),19-26(2002))；其中n＝1-4(Baraldi,P.G.,etal.,JournalofMedicinalChemistry,42(25),5131-5141(1999))；其中n＝3(Wells,G.,etal.,Proc.Am.Assoc.Canc.Res.,2003,44,452)。在WO2007/039752和Wells,G,etal.,JournalofMedicinalChemistry2006,49,5442-5461中，一些本专利技术人披露(研究中)了以下化合物(GWL-78)和相关结构。与它的成分PBD和二吡咯成分相比，这种化合物显示DNA结合亲和力的最高达50倍增加。在WO2005/085177中，一些本专利技术人披露了包含二芳基核心的氨基酸，其在DNA结合中可以具有有用的性能。本专利技术人现在已经发现，可以改善现有技术的PBD共轭物的性能，尤其是细胞毒性和DNA结合。尤其是，本专利技术涉及，在PBD共轭物中加入基于单4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苄基的氨基残基以及基于单杂芳基的氨基残基会导致高度有效的化合物。本专利技术的第一方面提供了式I的化合物：或其盐或溶剂化物，其中：虚线双键表示在C2和C3之间存在单键或双键；R2选自-H、-OH、＝O、＝CH2、-CN、-R、OR、卤基、二卤基、＝CHR、＝CHRR’、-O-SO2-R、CO2R和COR；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤基；其中R和R’独立地选自可选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R10和R11一起形成双键，或分别选自H和QRQ，其中Q选自O、S和NH以及RQ是H或C1-7烷基或H和SOxM，其中x是2或3，以及M是单价药用阳离子；A是：其中X和Y选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；B是单键或其中X和Y是如上述所定义；以及R1是C1-4烷基。因此，B1可以具有以下结构：本专利技术的第二方面提供了用于合成式I的化合物的方法。本专利技术的第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本专利技术的第一方面的化合物和药用载体或稀释剂。本专利技术的第四方面提供了本专利技术的第一方面的化合物应用于治疗方法。本专利技术的第五方面提供了本专利技术的第一方面的化合物在制造用于治疗增生性疾病的药物中的用途。该方面还提供了第一方面的化合物用于治疗增生性疾病的方法。本专利技术的第六方面提供了用于治疗患有增生性疾病的患者的方法，包括给予所述患者治疗上可接受量的第一方面的化合物或第三方面的组合物。在本专利技术的第四至第六方面中，可以单独或连同其它治疗一起，同时或依次地给予本专利技术的化合物，其取决于待治疗的病症。在本专利技术的第三方面中，药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：或其盐或溶剂化物，其中：虚线双键表示在C2和C3之间存在单键或双键；R2选自‑H、‑OH、＝O、＝CH2、‑CN、‑R、OR、卤基、二卤基、＝CHR、＝CHRR’、‑O‑SO2‑R、CO2R和COR；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤基；其中R和R’独立地选自可选取代的C1‑7烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基；R10和R11一起形成双键，或分别选自H和QRQ，其中Q选自O、S和NH以及RQ是H或C1‑7烷基或H和SOxM，其中x是2或3，以及M是单价药用阳离子；A是：或其中X和Y选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；B是单键或：其中X和Y是如上述所定义；以及R1是C1‑4烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.30 US 61/640,3101.一种式I的化合物：或其盐，其中：R7是OR7A，其中R7A选自Me、CH2Ph和烯丙基；R10和R11一起形成双键；A是：其中X和Y选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；B是单键；以及R1是C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在基团A中，X和Y选自CH和NMe；CH和S；N和NMe；以及N和S。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，戴维·瑟斯顿，洪达克·米拉祖尔·拉赫曼，
申请(专利权)人：斯皮罗根有限公司，UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH