本发明专利技术涉及包含(Z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑丁‑2‑烯酸‑(4’‑三氟甲基苯基)‑酰胺的固体药物组合物；涉及其制备方法；涉及使用所述组合物治疗罹患自身免疫疾病，特别是系统性红斑狼疮或慢性移植物抗宿主病、多发性硬化或类风湿性关节炎的受试者的方法。
【技术实现步骤摘要】
稳定性提高的(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺片剂制剂本申请是2010年9月14日提交的、申请号为201080041529.8、专利技术名称为“稳定性提高的(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺片剂制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及包含(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(通常已知为特立氟胺(Teriflunomide))的药物组合物，涉及其制备方法，涉及使用所述组合物治疗罹患自身免疫疾病(特别是系统性红斑狼疮或慢性移植物抗宿主病或多发性硬化或类风湿性关节炎)的受试者的方法。
技术介绍
(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺)具有如式I所示的结构：(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺，式I)用于治疗慢性移植物抗宿主病已经公开于美国专利4,965,276(1990年10月23日)。美国专利5,459,163(1997年10月21日)和美国专利5,679,709(1997年10月21日)公开了用于治疗自身免疫疾病(特别是红斑狼疮)的组合物。特立氟胺已经显示对很多种免疫细胞和细胞系产生抗增殖作用(CherwinskiH.M.等人，JPharmacol.Exp.Ther.1995；272:460-8；PrkashA.等人，Drugs1999；58(6):1137-66；BartlettR.R.等人，AgentAction1991；32(1-2):10-21)。此外，其抑制双氢乳清酸酯脱氢酶，其为一种嘧啶合成所必需的酶(BruneauJ-M等人，Biochem.J.1998；36:299-303)。欧洲专利1381356B1公开了特立氟胺在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物以口服给药。国际申请WO2007/118684公开了含来氟米特的固体药物组合物，其包含有机酸或无机酸，特征在于稳定性提高。与市售片剂相比，所述组合物中来氟米特更少地分解为特立氟胺。公开了特立氟胺的量，在每片含10mg来氟米特的片剂中其范围为0.02mg至0.511mg。与片剂的总重(150mg)相比，特立氟胺的含量小于0.35％。对临床研究中使用的特立氟胺的药物制剂进行了开发。稳定性研究中的一个发现是一种降解产物显著增加，该产物为2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺且具有如式II所示的结构：在室温12个月[特立氟胺7mg片剂，Al/PVC包装，储存于25±2℃和60％相对湿度{RH}]后，在固体药物制剂中2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的浓度水平达到0.2％。另一种降解产物是4-三氟甲基-苯胺。本专利技术的目的在于发现一种特立氟胺的药物制剂，其不具有2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺或4-三氟甲基-苯胺(4-TFMA)浓度升高所带来的缺点。目前已经发现一些不含胶体二氧化硅的特立氟胺固体药物制剂不具有所述缺点，即2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺形成增加受限以及4-TFMA形成受限。目前还发现，将酸性反应化合物加入所述不含胶体二氧化硅的特立氟胺药物制剂中是有利的。此外还发现，将酸性反应化合物加入含胶体二氧化硅的特立氟胺固体制剂中是有利的。专利技术概述本专利技术是一种固体药物组合物，其包含约1％至30％重量比(w:w)的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至40％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂，且余下的百分比包含稀释剂，条件是所述固体药物组合物不包含胶体二氧化硅。本专利技术的第二个方面是一种固体药物组合物，其包含约1％至20％重量比的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至30％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂、约1％至20％重量比的酸性反应化合物，且余下的百分比包含稀释剂。本专利技术的第三个方面是一种固体药物组合物，其包含约1％至20％重量比的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至30％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂、约1％至20％重量比的酸性反应化合物、约0.1％至0.5％重量比的胶体二氧化硅，且余下的百分比包含稀释剂。专利技术详述因此，本专利技术的制剂提供了一种固体药物组合物，其包含a)约1％至30％重量比的特立氟胺，或其药学上可接受的碱加成盐，b)约5％至20％重量比的崩解剂，c)约0％至40％重量比的粘合剂，d)约0.1％至2％重量比的润滑剂，且e)余下的百分比包含稀释剂，条件是所述固体药物组合物不包含胶体二氧化硅。此处所用的术语具有本说明书中限定的含义。“胶体二氧化硅(colloidalsilicondioxide)”是亚显微的烟雾硅胶，也已知为热解硅胶。其为非晶状、细颗粒、低密度和高表面积的硅胶。主要粒径为5nm至50nm。其颗粒为无孔的，且具有50m2/g至600m2/g的表面积。其可(例如)以EvonikIndustries[EvonikDegussaGmbH，InorganicMaterials，Weissfrauenstraβe9，60287Frankfurt，Germany]制备的商品名为Aeorsil200Pharma的产品，或CabotCorporation(总部位于Boston,Massachusetts,U.S.A)制备的商品名为CAB-O-SILM-5P/5DP的产品获得。“降解产物”是指在单位剂型制备之后产生的源于药物的物质。如本领域所公知地，使用反相HPLC技术对提取的样品进行杂质和降解产物的分析。“药学上可接受的碱加成盐”是指化合物特立氟胺的任何无毒的有机碱加成盐或无机碱加成盐。形成合适盐的例示性无机碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，L-赖氨酸或氢氧化钙。“患者”是指恒温动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长类(例如人)。“治疗”是指任何包括但不限于以下的处理：减轻症状、暂时性或永久性消除症状的起因，或者防止或延缓症状的出现和所述疾病或病症的进展。“治疗有效量”是指有效治疗所述疾病或病症的该化合物的量。“立体异构体”是指仅仅原子空间方位不同的各个分子的所有异构体的通用术语。其包括镜像异构体(对映异构体)、几何异构体(顺式/反式异构体)和具有多于一个手性中心的化合物的非镜像异构体(非对映异构体)。“特立氟胺”是指化合物(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺的通用名。特立氟胺可以以其化学制备的形式使用，或可以接受改变其颗粒的物理性质的方法。例如，所述物质可经任何本领域已知的方法研磨。所述方法的非排他性实例包括机械研磨和喷射研磨。所制颗粒(或直接从制备特立氟胺的化学方法得到，或经研磨操作后得到)优选提供范围在1μm至100μm之间的平均颗粒直径。所述固体药物组合物的制备中有利地使用1μm至100μm之间特别是重量比为约1％至10％的的特立氟胺颗粒。特立氟胺的合成已经被公开，并且可通过本领域技术人员公知的方法实现。例如，美国专利5,990.141(1999年11月23日)公开了合成方法。在另一实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种固体药物组合物，其包含治疗有效量的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐，其中所述固体药物组合物不包含嘧啶类化合物或其盐。
【技术特征摘要】
2009.09.18 EP 09290716.1;2010.07.12 US 61/363,3821.一种固体药物组合物，其包含：a)1％至30％重量比的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐作为唯一的活性成分，b)5％至20％重量比的崩解剂，c)0％至40％重量比的粘合剂，d)0.1％至2％重量比的润滑剂，和e)余下的百分比包含稀释剂；所述固体药物组合物不包含胶体二氧化硅。2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、波拉克林钾、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠，或一种或多种所述崩解剂的混合物。3.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠，或一种或多种所述崩解剂的混合物。4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、糊精、明胶、瓜儿胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、海藻酸钠、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉或谷物淀粉和玉米蛋白或一种或多种所述粘合剂的混合物。5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉或谷物淀粉，或一种或多种所述粘合剂的混合物。6.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、...
【专利技术属性】
技术研发人员：G豪克，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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