包含至少一种水溶性维生素E衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂制造技术

一种储存稳定的无粉尘均质颗粒配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于100重量％配制剂，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种水溶性维生素E衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂本专利技术涉及一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物，任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中通过100μm筛目尺寸的筛的细料比例小于10重量％。此外，本专利技术涉及一种生产所述配制剂的方法及其作为增溶组合物在药物配制剂中的用途。本领域公知的是表面活性剂可用于提高疏水活性成分在含水介质中的溶解性，因此提高所述活性成分的生物利用率。在各种表面活性剂中，已知水溶性维生素E衍生物为用于提高溶解性的潜在试剂。公知的水溶性维生素E衍生物为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。由例如US3,102,078已知TPGS可用作脂溶性维生素的加溶剂。由于其蜡质特性，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯难以处理。已进行了许多尝试以克服该缺点。US5,179,122描述了一种固体组合物，其中使TPGS吸收或吸附至惰性载体如微晶纤维素、淀粉或无机材料上。WO01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其为活性成分在助剂基体中的固溶体。所述基体含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。WO01/91727公开了一种包含至少一种活性物质和配制剂基体的自乳化活性物质，其中所述配制剂基体包含类脂组分、粘合剂组分和任选的额外助剂。WO00/57854公开了机械稳定的药物剂型，其包含可塑性模塑且形成基体的助剂以及大于10重量％且至多40重量％的具有2-18HLB的表面活性物质，其中所述表面活性物质在20℃下为液体，或者具有20-50℃的滴点。所述助剂通过喷雾干燥或熔体挤出制备。WO2005/039551公开了一种固体药物剂型，其为HIV蛋白酶抑制剂提供改进的口服生物利用率。所述剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂以及至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体，其中所述可药用水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。US2005/0208082公开了一种增溶组合物，其包含维生素ETPGS和亚油酸的混合物。US2005/0236236公开了用于疏水性药物给药的药物组合物，其包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。WO2008/009689公开了一种增溶组合物，其包含生育酚化合物的聚亚烷基二醇衍生物和至少一种聚亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。所述组合物通过所述组分的熔体挤出获得。WO2009/130204公开了固体组合物，其包含包埋在水溶性基体中的渗透性改善物质。所述组合物通过标准喷雾干燥方法获得。已知的产品仍不满足药物配制剂或剂型的安全和可靠生产所需的要求。由于细料的粘性和较高的量，所述材料不能自由流动，往往堵塞给药系统和机械的其他部件。已知材料的另一缺点是结块倾向，因此降低了储存稳定性。又一问题是在生产增溶组合物期间或在储存时蜡质表面活性剂和亲水聚合物发生相分离。本专利技术的问题是提供一种基于水溶性维生素E衍生物和亲水聚合物的增溶组合物，其是储存稳定的、无粉尘、不发粘、自由流动、容易混溶且在药物配制剂的生产中提供了良好的加工性。此外，在生产该增溶组合物期间，应避免有机溶剂，这不仅由于有机溶剂是有安全风险的，而且避免与可容许的残留溶剂含量有关的问题。该问题的解决方案是提供一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状组合物，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物、任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚法使用喷雾水溶液获得。本专利技术的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。本专利技术的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10体积％，且其中所述颗粒状配制剂以D[4,3]值表示的平均粒度为120-500μm，优选为180-350μm，最优选为200-300μm。平均粒度通过激光衍射测定且表示为体积平均值。对本文所公开的所有实施方案，所述颗粒状配制剂的堆密度为0.2-0.4g/cm2，优选为0.25-0.35g/cm2。静止角为35-50°，优选为35-45°。组分(a)为水溶性维生素E衍生物，优选为聚亚烷基二醇衍生物，最优选为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。合适的聚乙二醇结构部分为具有300-10,000g/mol分子量的那些，例如PEG300、PEG400、PEG1000、PEG15000或PEG2000。特别优选为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，即具有PEG1000结构部分的产品(TPGS1000)。所述水溶性维生素E衍生物具有在20℃下大于10％(g/g)，优选大于25％(g/g)的溶解度。TPGS1000具有在水中在20℃和0.1Mpa范围的常压下大于25％(g/g)的溶解度。所述颗粒状配制剂中的组分(a)的量可为该组合物的5-20重量％，优选10-20重量％。组分(b)选自N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物、纤维素衍生物和聚丙烯酸类聚合物。根据一个优选实施方案，组分(b)为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。合适的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物具有12-100的K值，优选K12-60(1重量％，于水中)。根据该实施方案，最优选的组分(b)为N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，尤其是由6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯获得的共聚物(共聚维酮)。该最优选共聚物的K值为20-40，尤其为25-31。根据另一实施方案，组分(b)为N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和K值为25-50的聚乙二醇优选以57:30:13重量比的共聚物，其具有PEG6000结构部分和31-41的K值(1重量％乙醇溶液)，以BASFSE市售。根据另一优选实施方案，组分(b)为聚丙烯酸酯。根据该实施方案，最优选的组分(b)为以KollicoatMAE30DP或100P市售的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸以1:1比例的共聚物，或者以EudragitL和S市售的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸以1:1和2:1比例的共聚物，或者以EudragitRL和RS市售的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯以1:2:0.2或1:2:0.1比例的三元共聚物。根据另一优选实施方案，组分(b)为纤维素衍生物，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素，优选HPMCAS或HPMC。根据本专利技术的另一实施方案，所述颗粒状配制剂任选包含选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.27 EP 12186326.01.一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其具有120-500μm的平均粒度D[4,3]，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％，其中组分(a)为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，且组分(b)为共聚维酮，其中所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚获得。2.根据权利要求1的配制剂，其具有180-350μm的平均粒度D[4,3]。3.根据权利要求1的配制剂，其中组分(c)选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚亚烷基二醇脂肪醇醚、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆、聚亚烷基二醇甘油酯以及亚烷基二醇脂肪酸单酯和二酯。4.根据权利要求2的配制剂，其中组分(c)选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚亚烷基二醇脂肪醇醚、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆、聚亚烷基二醇甘油酯以及亚烷基二醇脂肪酸单酯和二酯。5.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中组分(d)选自抗氧化剂、螯合剂、着色剂、香料、填料、稳定剂、防腐剂和生物杀伤剂。6.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中组分(d)为抗坏血酸、生育酚或丁基羟基甲苯。7.根据权利要求5的配制剂，其中组分(d)为抗坏血酸、生育酚或丁基羟基甲苯。8.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其由如下物质构成：(a)5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)80-95重量％的至少一种亲水聚合物，(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和(d)0-15重量％的额外药物添加剂。9.根据权利要求7的配制剂，其由如下物质构成：(a)5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)80-95重量％的至少一种亲水聚合物，(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和(d)0-15重量％的额外药物添加剂。10.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其由如下物质构成：(a)10-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)80-90重量％的至少一种亲水聚合物，(c)0-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·古特，K·科尔特，M·舍恩赫尔，M·K·米勒，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE