含巴西蜡的兽用抗寄生虫制剂制造技术

一种含巴西蜡的兽用抗寄生虫注射剂，制剂主要由抗寄生虫药物、巴西蜡和油性介质组成；抗寄生虫药物为阿维菌素类药物、吡喹酮、奥芬哒唑；油质介质为植物油、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，它们可一种以上组合使用。在制剂中还可加入单油酸甘油酯，巴西蜡与单油酸甘油酯组合应用，制剂的缓释效果更好。选择的制剂组成为(按1000ml计算)：阿维菌素类抗寄生虫药物36-80g，巴西蜡10-70g，单油酸甘油酯80-120g，抗氧剂0.1-0.3g，苯甲醇10-20％g，油性介质加至终体积。

【技术实现步骤摘要】
含巴西蜡的兽用抗寄生虫制剂
本专利技术属于兽药制剂制备技术，具体涉及用巴西蜡或巴西蜡和单油酸甘油酯为缓释材料，制备含抗寄生虫药物的兽用长效注射剂。
技术介绍
巴西蜡又称巴西棕榈蜡，它无毒，无刺激性，被公认是安全的药用辅料，在药剂中常被用作片剂或丸剂包衣的抛光剂、软膏基质、栓剂基质，以及固体分散体的分散介质和口服制剂的缓释材料。有关巴西蜡在注射剂中的应用，报导的不多。专利CN86105087C公开了一种制备含牛生长激素长效注射剂的技术方案，牛生长激素悬浮在由巴西蜡和植物油组成的油性介质中，巴西蜡适宜含量为5-10％，皮下注射该油剂，单次给药，牛生长激素的有效持续释放时间可达到28天左右。还有一些专利(如：专利CN1572302A、CN1698637A、CN1236758A、CN1461640A、CN1444925A、CN1421199A、CN1572300A)提到了可用巴西蜡作为注射剂的缓释材料或助悬剂等，但对于具体的制备技术方案(如配方的组成等)及其临床效果等核心内容都没有公开或清晰的论述。我们在开发抗寄生虫药物长效注射剂的过程中观察到：(1)含植物油和巴西蜡的油质注射剂，比单用植物油制备的油质注射剂更具有明显的长效作用；(2)药物浓度对制剂的缓释作用有明显影响，当制剂中药物浓度提高到一定的水平时，绵羊体内的有效血药浓度持续时间明显延长；(3)巴西蜡与单油酸甘油酯组合应用，缓释效果更好。由此可见，用植物油和巴西蜡或用植物油、巴西蜡和单油酸甘油酯(GMO)来制备含较高浓度的阿维菌素类抗寄生虫药物的兽用注射剂，会有很好的商业前景。
技术实现思路
本专利技术将详细介绍用巴西蜡或用巴西蜡/单油酸甘油酯来制备含抗寄生虫药物的长效注射剂。1、制剂组成：制剂包含抗寄生虫药物；巴西蜡；植物油或油酸乙酯或苯甲酸苄酯，它们可一种以上一起使用。所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素类药物、吡喹酮、奥芬哒唑中的一种或一种以上的组合物。阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、乙酰胺基阿维菌素、莫西菌素。它们在兽医临床主要用于动物寄生虫病防治(朱模忠主编，兽药手册，化学工业出版社，2002年7月第1版，第167-174页)。在制剂中，阿维菌素类药物的浓度为1-15％，重量/体积比。在研究中发现，当制剂中阿维菌素浓度达到3％或3％以上时，制剂的缓释作用明显加强(见实施例3)。因此，从制备长效制剂角度考虑，阿维菌素类药物在油剂中的浓度大于3％更好。综合考虑动物体重大小、希望达到的药效持续时间和给药剂量等因素，用于猪或羊的制剂，药物浓度在3-4％(重量/体积比)为好；用于牛、马等大动物的制剂，药物浓度在6％(重量/体积比)左右适宜；制备含高浓度巴西蜡的半固体油剂，药物浓度为10-15％合适。吡喹酮或奥芬哒唑在制剂中的适宜浓度为8-20％，重量/体积比。所述的巴西蜡又称巴西棕榈蜡，它在制剂中的浓度为0.7-10％。在一定浓度范围内，巴西蜡的浓度愈大，制剂的释药维持时间也越长(见实施例2)，但巴西蜡浓度过高时，会使制剂过于粘稠，粘着率增大，注射时需较大的推力，并需较长的时间才能完成注射过程，给使用带来不方便。在本制剂中，巴西蜡浓度的上限是按制剂应具有较好的流动性或可轻松的通过16号注射用针头(半固体制剂)，同时还参考药液的粘着性和希望的药效维持时间等重要因素来确定。试验表明，巴西蜡在本制剂中较好的浓度范围为0.7-6％，重量/体积比；制剂中巴西蜡浓度小于2％时，制剂的流动性和粘着性处于可接受的状态，随着浓度的进一步增加，粘度增加显著，当巴西蜡浓度大于5％时，适合制备半固体状态的、要求释药期较长的油剂，这种半固体状态的油剂适合用注射器作为包装容器(将油剂直接灌装在注射器中)，并且药物浓度应尽可能的提高，这样可以克服因粘着性而造成的油剂损失，并可以通过提高药物浓度来减少注射体积，以克服给药困难等不足。适合制备含高浓度巴西蜡、含高浓度药物的半固体油剂的抗寄生虫药物应具备活性高、安全性好的特点，阿维菌素类药物是迄今为止已应用于临床的活性最高(最低有效剂量为0.01mg/kgb.w.)的广谱抗寄生虫药物。用阿维菌素类药物制备的半固体油剂，以高剂量皮下注射给药，药效维持时间显著延长，如含伊维菌素15％和巴西蜡6.5％的半固体油剂，用于越冬期羊寄生虫病防治，按1.5mg/kgb.w.剂量，单次皮下注射，药效维持时间可长达103天或更长(见实施例10)；用于牛按1.5mg/kgb.w.剂量，单次皮下注射(植入)含伊维菌素15％和巴西蜡6.5％的半固体油剂，有效血药浓度的维持时间长达125天(见实施例11)。另外，巴西蜡在本油剂中还可起到助悬剂的作用。GMO是一种由甘油和油酸合成的甘油单酯类化合物，在药剂中一般作为乳化剂或分散剂使用。由于GMO具有在体内吸收水分达到35％的平衡含量后发生相变的特性(由层流状转化为高粘度的立方相)，因此，近些年探讨利用GMO制备原位胶凝长效注射剂的报导很多，并有商品上市。我们在配方筛选过程中发现，制剂中加适量的GMO，不但可以克服因在植物油中加入巴西蜡造成的药剂粘着率增大之不足(见实施例1)，更主要的是，同时含有GMO和巴西蜡的油剂，其缓释作用明显增强，优于仅含有巴西蜡的油剂，也优于仅含有植物油和GMO的油剂(见实施例4)。因此，在制备本专利技术制剂时，可通过加入GMO来提高制剂的缓释效果。制剂中GMO的适宜浓度为3-20％，更好的浓度为8-12％，重量/体积比。另外，试验中还观察到，将含GMO和巴西蜡的油剂注入水中，形成的疏水性团块紧密不散，水分不易渗入，这提示我们，加入GMO后缓释作用的提高，似乎与GMO具有相变的特性无直接的密切关系。所述的植物油为注射用植物油，优选大豆油、玉米油、茶籽油、棉籽油、蓖麻油中的一种。这些植物油作为药用溶剂或油性分散介质，已被更多的用于兽用长效注射剂的制备(如专利CN102316876A、CN101703776A、CN104095812A、CN1215331A、CN1421199A、WO00/35445等)。在用植物油制备的油剂中加入适量的油酸乙酯或苯甲酸苄酯，可降低油剂的粘度，并可提高对阿维菌素类药物的溶解能力，因此选择合适的比例将植物油与苯甲酸苄酯或油酸乙酯组合使用，能制备出流动性较好的油剂；制备含高浓度阿维菌素类药物的油剂时，加入适量的苯甲酸苄酯会使制剂药效来得快，同时制剂并不丧失其长效性。由于制剂中存在易氧化的成份，如植物油、油酸乙酯等，因此，在必要时(如在不充氮气灌封的情况下)，油剂中还需加入抗氧剂，选择的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物，抗氧剂在制剂中的适宜浓度为0.1-0.5g/1000ml。为了减轻注射时诱发的疼痛，制剂中还应加入适量的局部止痛剂，选择的局部止痛剂为苯甲醇，其适宜浓度为10-20g/1000ml制剂。2、制备方法：本剂制备过程应在无菌条件下进行，选择的制备方法为：将活性成份用1.5-2倍量的乙酸乙酯溶解，得活性成份/乙酸乙酯溶液；将巴西蜡与植物油混合，加热到85-90℃，待巴西蜡溶解后，与活性成份/乙酸乙酯溶液混合，在搅拌下减压除去乙酸乙酯，冷却到室温，加入剩余的其它成份，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含巴西蜡的注射剂，其特征在于在每1000ml注射剂中包含以下各组份：所述的抗寄生虫药物为阿维菌素类抗寄生虫药物、吡喹酮、奥芬哒唑中的一种或一种以上的组合物；所述的阿维菌素类抗寄生虫药物为阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、乙酰胺基阿维菌素、莫西菌素；所述的油性介质为注射用植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯中的一种或一种以上的组合物；所述的植物油为注射用大豆油、玉米油、茶籽油、棉籽油、蓖麻油中的一种；所述的抗氧剂为叔丁基‑4‑羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上的组合物。

【技术特征摘要】
1.一种含巴西蜡的注射剂，其特征在于在每1000ml注射剂中包含以下各组份：所述的抗寄生虫药物为阿维菌素类抗寄生虫药物、吡喹酮、奥芬哒唑中的一种或一种以上的组合物；所述的阿维菌素类抗寄生虫药物为阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、乙酰胺基阿维菌素、莫西菌素；所述的油性介质为注射用植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯中的一种或一种以上的组合物；所述的植物油为注射用大豆油、玉米油、茶籽油、棉籽油、蓖麻油中的一种；所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上的组合物；所述注射剂的制备方法包括：将作为活性成分的所述抗寄生虫药物用1.5-2倍量的乙酸乙酯溶解，得活性成份/乙酸乙酯溶液；将巴西蜡与所述油性介质混合，加热到85-90℃，待巴西蜡溶解后，与活性成份/乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，戴晓曦，任雅楠，翁志飞，李蕾，李莹，潘贞德，沈力，
申请(专利权)人：王玉万，
类型：发明
国别省市：北京;11