线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用，本发明专利技术属于生物医药技术领域。本发明专利技术通过研究发现了血管线粒体分裂活动参与血管紧张性的发生，抑制血管线粒体分裂能够显著舒张去氧肾上腺素和高钾液诱导的血管收缩。线粒体分裂抑制剂Mdivi-1(结构式如式I所示)能够显著舒张去氧肾上腺素和高钾液诱导的血管收缩，从而降低了动物血压。在此基础上，本发明专利技术提出了一种筛选新型降压药的方法以及线粒体分裂抑制剂在作为新型降压药中的新用途。本发明专利技术的提出为高血压的防治提供了一种新的技术手段。

【技术实现步骤摘要】
线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用
本专利技术涉及线粒体分裂(Mitochondrialfission)抑制剂的新用途，特别涉及线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。本专利技术属于生物医药

技术介绍
高压病是严重威胁人类健康的一种常见心血管疾病。高压病如不能获得有效控制，将导致心、脑、肾等靶器官损害，致残、致死。目前抗高血压药主要包括如下类别：1.利尿降压药：如氢氯噻嗪等。2.交感神经抑制药：(1)中枢性降压药：如可乐定等；(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等；(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平等；(4)肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等；3.肾素-血管紧张素系统抑制药：(1)血管紧张素转换酶(ACE)抑制药：如卡托普利等；(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦等；(3)肾素抑制药：如雷米克林等；4.钙通道阻断药如硝苯地平等；5.血管扩张药如肼屈嗪等。以上药物均具有几十年历史，由于缺乏抗高血压的新靶点的发现，近年来新型降压药难以问世。我们研究发现血管线粒体分裂活动参与血管紧张性的发生，抑制血管线粒体分裂能够显著舒张血管，线粒体分裂抑制剂能够显著降低动物血压。因此，在此基础上，本专利技术提出了一种筛选新型降压药的方法以及线粒体分裂抑制剂在作为新型降压药中的新用途。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种筛选防治高血压药物的方法。本专利技术通过研究发现：抑制血管线粒体分裂活动，可引起血管舒张和血管收缩功能下降，因此，具有抑制血管线粒体分裂活动的药物可作为筛选抗高血压药的候选药物、线粒体分裂可作为筛选降压药的靶点；本专利技术的目的之二是提供线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。为了达到以上目的本专利技术采用了以下技术手段：本专利技术通过去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩，然后加入线粒体分裂抑制剂Mdivi-1或Dynasore，发现线粒体分裂抑制剂可引起收缩的血管舒张；提前给予Mdivi-1或Dynasore预处理大鼠肠系膜动脉后，可抑制去氧肾上腺素和高钾引起的收缩。在整体麻醉SD大鼠记录血压，给予静脉注射Mdivi-1后，可降低动物血压。通过电镜结果，发现Mdivi-1抑制高钾引起的动脉血管平滑肌细胞线粒体分裂。为确认线粒体分裂抑制剂的抑制血管收缩作用是来自于抑制线粒体分裂而不是药物结构本身的作用，进一步作了机制研究：线粒体分裂产生线粒体来源的活性氧，我们采用线粒体活性氧的特异抗氧化剂MitoTEMPO预处理大鼠肠系膜动脉后，发现也可抑制去氧肾上腺素和高钾引起的收缩，这说明线粒体分裂抑制剂的抑制血管收缩作用是来自于抑制线粒体分裂而不是药物结构本身的作用。因此，在此基础上，本专利技术提出了一种筛选防治高血压药物的方法，其特征在于所述的药物具有抑制血管线粒体分裂活动的作用。进一步的，本专利技术还提出了线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。在本专利技术的一个具体实施例中，所述的药物为线粒体分裂抑制剂Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylicacid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者为基础改造的、仍具有线粒体分裂抑制作用的化合物，所述的线粒体分裂抑制剂Mdivi-1的化学结构式如式I所示，Dynasore的化学结构式如式II所示：更进一步的，本专利技术还提出了含有Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylicacid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者为基础改造的、仍具有线粒体分裂抑制作用的化合物的复方药物在制备防治高血压药物中的应用。本专利技术的提出为高血压的防治提供了一种新的技术手段。附图说明图1显示去氧肾上腺素(A、B)和高钾(C、D)诱发大鼠肠系膜动脉收缩，加入线粒体分裂抑制剂Mdivi-1可引起收缩的血管舒张；其中，PE为去氧肾上腺素；KPSS为高钾液；图2显示Mdivi-1预处理大鼠肠系膜动脉后，可抑制去氧肾上腺素和高钾引起的收缩；其中，PE为去氧肾上腺素；KPSS为高钾液；**P<0.01,vs.Control.图3显示线粒体分裂抑制剂Dynasore舒张去氧肾上腺素诱发的大鼠肠系膜动脉收缩(A,B)，Dynasore预处理大鼠肠系膜动脉后抑制去氧肾上腺素引起的收缩(C,D)。其中，PE为去氧肾上腺素；图4显示整体麻醉SD大鼠记录血压，给予静脉注射Mdivi-1后，可降低动物血压；图5显示Mdivi-1抑制高钾引起的动脉血管平滑肌细胞线粒体分裂。图6显示MitoTEMPO预处理大鼠肠系膜动脉后抑制去氧肾上腺素和高钾引起的大鼠肠系膜动脉收缩。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。实施例1线粒体分裂抑制剂在防治高血压中的应用1.动物及实验试剂：SD大鼠(品系:SD，北京京维通利华实验动物技术有限公司购买)，Mdivi-1，Dynasore(Selleck中国，上海)2.实验方法：2.1.去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩模型的建立健康SD雄性大鼠，体重300-350g。取肠系膜动脉置于DMT微血管张力测定仪(丹麦)平衡1小时，分别给予不同处理，同时测定血管张力变化。采用去氧肾上腺素和高钾诱导收缩，去氧肾上腺素浓度为5μM，高钾液为60mM高钾磷酸缓冲液(KPSS)。2.2Mdivi-1以及Dynasore对去氧肾上腺素和高钾诱发的大鼠肠系膜动脉收缩的影响采用去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩，然后加入不同浓度Mdivi-1或Dynasore，观察Mdivi-1或Dynasore对去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩的舒张作用。采用Mdivi-1或Dynasore预孵育大鼠肠系膜动脉30分钟后，加入去氧肾上腺素或高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩，观察Mdivi-1或Dynasore对去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩的拮抗作用。2.3.整体动物血压测定方法健康SD雄性大鼠，体重300-350g。采用戊巴比妥钠麻醉，做颈动脉插管，采用多导生理记录仪(四川成都仪器厂)记录血压。血压平稳后，静脉注射Mdivi-1，记录血压变化。3、结果3.1.图1显示去氧肾上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种筛选防治高血压药物的方法，其特征在于所述的药物具有抑制血管线粒体分裂活动的作用。

【技术特征摘要】
1.线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用，所述的线粒体分裂抑制剂为线粒体分裂抑制剂Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylicacid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者为基础改造的、仍具有线粒体分裂抑制作用的化合物，所述的线粒体分裂抑制剂Mdi...

【专利技术属性】
技术研发人员：董德利，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23