一种长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。该注射剂包括生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料包括可注射水凝胶。本发明专利技术的制备方法为将药物在一定温度和搅拌速度下与N-琥珀酰基壳聚糖溶液混合，再与羧甲基壳聚糖溶液混合，然后在搅拌下在一定时间内加入氧化硫酸软骨素溶液和戊二醛溶液，搅拌后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。

【技术实现步骤摘要】
一种长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法
本专利技术属于药物
，具体涉及一种长效头孢噻肟钠注射剂，以及该注射剂的制备方法。
技术介绍
头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等，可以作为小儿脑膜炎的选用药物。头孢噻肟钠的化学名称为：(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C16H16N5NaO7S2。化学结构式如下：在现有技术中，已有头孢噻肟钠的口服剂型和普通注射剂，口服剂型在某些情况下会导致药物的活性成分损失或药物生物利用度低，普通注射剂与口服剂型同样存在需短期内多次给药的问题，使用不便且血药浓度波动大，毒副作用相对明显。水凝胶是一类具有亲水基团，能在水中溶胀但不溶于水的聚合物。在过去的十几年里，关于水凝胶的研究发展迅速，其中可注射水凝胶作为一种新型的水凝胶引起了人们的广泛关注。可注射水凝胶在体外是可以流动的液体，混合药物后，通过注射器注入体内即可形成载药凝胶。可注射水凝胶用于药物缓控释操作方便，可以改善病人的依从性和舒适度。此外，负载药物的方式也很简单。随着现代医学的发展，可降解的可注射水凝胶药物传递系统在医用高分子材料领域受到越来越多的关注。药物以简单的混合方式被负载到水凝胶内部，载药率高，避免了传统载药方式载药率低的缺陷。可注射水凝胶用于药物释放必须具备如下特征：(1)良好的生物相容性。凝胶本身纯度要高，其中不应包含催化剂、添加剂以及单体等杂质。凝胶本身及其降解产物无毒，不会引起炎症和组织变异反应，无致癌性；(2)良好的生物降解性。由于可注射水凝胶药物载体会进入血液系统，故要求具有生物可降解性，能被人体吸收或排出体外。作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性；(3)适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力；(4)能与药物复配且不影响药物的药理作用及含量测定。壳聚糖是天然阳离子多糖，具有独特的分子结构、化学性质及多种生物活性，具有良好的生物相容性、可降解性，在生物医学领域用途广泛，可用作生物活性物质载体。壳聚糖大分子链上分布着许多羟基、氨基，还有一些乙酰氨基，它们会形成各种分子内和分子间氢键，可溶于稀酸溶液。在缓释制剂的制备中要全面考虑药物的理化性质、作用机理等等来选择不同的载体形式。特别是对于可注射水凝胶类的制剂，选择合适的承载材料至关重要。注射水凝胶类的制剂在实际应用中仍然存在一些局限性能，如稳定性问题、突释效应、水溶性、毒副作用等，因而根据药物理化性质并结合药理学、药物动力学、药效学和生理学来选择适合的载体材料是本领域近年来的重要研究课题。目前可注射水凝胶类制剂的研究主要集中在蛋白质类等方面，关于头孢噻肟钠类的水凝胶注射剂未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种长效头孢噻肟钠注射剂，可提供比较平稳的有效血药浓度并延长药效。此外，本专利技术还涉及该注射剂的制备方法。本专利技术的长效头孢噻肟钠注射剂主要通过使用承载活性成分的可注射水凝胶来达到缓释的作用，是一种缓释型注射剂。本专利技术的长效头孢噻肟钠注射剂包括生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料包括可注射水凝胶。在注射剂中，头孢噻肟钠与生物可降解高分子材料按重量百分比的比例为2％～50％：50％～98％，优选10％～40％：60％～90％，特别优选15％～30％：70％～85％。所述的生物可降解高分子材料可以是白蛋白、丝心蛋白、壳聚糖及其衍生物、海藻酸及其盐中任一种或几种组成，其分子量在5000～1000000道尔顿之间，优选在200000～700000道尔顿之间。优选的生物可降解高分子材料包含壳聚糖及其衍生物中任一种或几种。如何选择一种适合头孢噻肟钠的药物理化性质的可降解高分子材料是申请人在研究过程中遇到的难点，需要结合药理学、药物动力学、药效学和生理学等多方面来考虑。在各种材料的研究过程中，申请人发现使用可注射水凝胶作为头孢噻肟钠的缓释承载材料具有较好的效果。可注射水凝胶优选包括壳聚糖衍生物，更优选N-琥珀酰基壳聚糖和羧甲基壳聚糖，特别优选由N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖与氧化硫酸软骨素、戊二醛混合制得的水凝胶。其中，N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、氧化硫酸软骨素与戊二醛的重量比例为1:0.5～1:0.5～1.5:0.05～0.5。其中氧化硫酸软骨素是使用高碘酸钠对硫酸软骨素进行氧化，使其分子中邻二醇结构上的C-C键断裂生成两个酸基，从而作为一种生物交联剂与壳聚糖发生交联反应形成水凝胶。戊二醛也作为交联剂。由此制备的凝胶能够较稳定的释放头孢噻肟钠类药物。本专利技术的长效头孢噻肟钠注射剂可以包含或不包含添加剂。所述添加剂可以是现有技术中常用添加剂中的任一种或几种组成。需要说明的是，本专利技术的选择并非本领域的公知常识，现有技术中没有使用N-琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖与氧化硫酸软骨素、戊二醛混合制得的水凝胶的记载，现有技术也没有给出任何将其组合并应用于头孢噻肟钠的启示。本专利技术的组合物是新颖的，并且取得了意料不到的技术效果。本专利技术的制备方法为将药物在一定温度和搅拌速度下与N-琥珀酰基壳聚糖水溶液混合，再与羧甲基壳聚糖混合，然后在搅拌下在一定时间内加入氧化硫酸软骨素溶液和戊二醛溶液，搅拌。具体制备方法如下：1.N-琥珀酰基壳聚糖的合成5g壳聚糖(分子量270,000，脱乙酰度96％)溶于70mL浓度为5％的乳酸水溶液中，加入60ml甲醇。然后加入12g丁二酸酐，搅拌，室温下反应24h。反应产物用氢氧化钾的乙醇溶液沉淀，抽滤。最后将产物溶于水，在蒸馏水中透析，冷冻干燥。2.羧甲基壳聚糖的合成称取5g壳聚糖(分子量270,000，脱乙酰度96％)分散于50mL异丙醇中，室温下搅拌30min，加入15mL浓度为40％的NaOH，45℃搅拌3h后，加入6g氯乙酸，转为65℃水浴中恒温回流3h后，倒入烧杯中，冷却至室温，缓慢滴加冰醋酸调节pH值至7.0，真空抽滤，用70％的乙醇洗涤后抽滤，取出产物溶于少量水中，加入丙酮沉淀，抽滤，用无水乙醇洗涤多次，60℃真空干燥得到羧甲基壳聚糖样品。3.氧化硫酸软骨素的合成将1.5g高碘酸钠溶于30mL水，加入到溶有5g硫酸软骨素(分子量72,000)的水溶液(1％，w/v)中，于室温避光反应2h后，加入等当量的乙二醇，再搅拌1h终止反应。产物在蒸馏水中透析3天，经冷冻干燥得到氧化硫酸软骨素。4.载药水凝胶的制备分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到20～80mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入10～70mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入50～70mL氧化硫酸软骨素溶液和10～30mL浓度为50％的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长效头孢噻肟钠注射剂，其特征在于含有生物可降解高分子材料,头孢噻肟钠与生物可降解高分子材料按重量百分比的比例为2％～50％：50％～98％，优选10％～40％：60％～90％，特别优选15％～30％：70％～85％,所述生物可降解高分子材料是由N‑琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖与氧化硫酸软骨素、戊二醛混合制得的水凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种长效头孢噻肟钠注射剂的制备方法，其特征在于，分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到20~80mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入10~70mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入50~70mL氧化硫酸软骨素溶液和10~30mL浓度为50％的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10mm的圆形模具中，形成载药水凝胶，于室温下真空干燥至恒重。2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中N-琥珀酰基壳聚糖溶液的用量为30~70mL。3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，其中羧甲基壳聚糖溶液的用量为20~60mL。4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，分别配制30mg/mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液、羧甲基壳聚糖溶液、氧化硫酸软骨素溶液，在37℃下，在3000RPM的搅拌速度下，将1g头孢噻肟钠加入到50mL的N-琥珀酰基壳聚糖溶液中，保持搅拌，30min后缓慢加入40mL羧甲基壳聚糖溶液，保持搅拌，25min后匀速加入60mL氧化硫酸软骨素溶液和20mL浓度为50％的戊二醛溶液，保持匀速在2min内加入完毕，以5000RPM的搅拌速度混合1h后，注射到底部直径为10m...

【专利技术属性】
技术研发人员：林德良，
申请(专利权)人：北京红太阳药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11