紫杉烷类化合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有式I结构的紫杉烷类化合物，该类化合物的制备方法，以及该类化合物、其药用盐、溶剂化物及其作为活性成分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
紫杉烷类化合物
：本专利技术属于药物化学领域，涉及一种新的药物化合物，特别涉及一种紫杉烷类化合物。
技术介绍
：紫杉醇Paclitaxel(PTX)，结构如下式：紫杉醇是1971年从红豆杉属植物Taxusbrevifolia的树皮中发现的一种抗肿瘤活性物质，具有独特的抗癌机制，对多种癌症有确切的疗效。紫杉醇目前在临床上的应用是通过静脉注射给药，由于紫杉醇水溶性极差，将其溶于聚氧乙烯蓖麻油ChremophorEL和乙醇（1:1比重）的混合溶剂中，制成了紫杉醇的注射剂，市场名为Taxol或Paxene。紫杉醇在临床中的应用取得了毋庸置疑的成功，尽管如此，同时也受到了很多因素的制约：（1）首先是药物本身对正常组织细胞的毒副作用，剂量限制毒性，以及骨髓抑制（临床上需要配合生长因子治疗），无法通过血脑屏障等；（2）伴随ChremophorEL的应用，随之而来的问题：严重的过敏反应，原发性高脂血症，中枢神经毒性以及紫杉醇药代动力学的变化[tenTijeAJ,etal,ClinPharmacokinet42,655-685,2003;H.Gelderblom,etal,Eur.J.Cancer37(13),1590-1598,2001;vanZuylenL,etal,InvestNewDrugs19,125-141,2001;R.B.Weiss,etal,J.Clin.Oncol.8(7),1263-1268,1990]；（3）长期用药导致的多药耐药性。为了解决上述问题，国内外众多学者从药物剂型的改变，到开发紫杉醇前药，合成紫杉烷衍生物，与P-gp抑制剂联合用药等方面，深入研究其构效关系，不断探索新的途径来改善紫杉醇的水溶性，提高治疗效果，降低毒副作用。对于口服紫杉烷类衍生物的研究具有巨大的实际意义，因为自身性质的改变能够从根本上解决这类化合物的水溶性差，毒性强等问题，从而提高其口服生物利用度，减少毒副作用，提高药效；由静脉注射给药转变为口服给药形式，能够避免助溶剂带来的不良反应，同时能够延长药效，增强病患的耐受性。研究者发现对于紫杉醇上半区域的结构改造，C7，C9，C10位的取代基变化对活性的影响不大，但却是P-gp蛋白的的结合位点。它们的取带基大小、电性、氢键形成能力会影响与P-gp蛋白的亲和力活性，对这些基团的改造会克服P-gp过表达引起的多药耐药性，解决口服生物利用度低等问题。14β-羟基巴卡亭III（14β-OH-DAB）（结构式如下）是从T.wallichianaZucc.的针叶中提取的一种天然紫杉烷类衍生物，其具有较好的水溶性，主要是由于在其C14位引入了一个羟基，为此由14β-OH-DAB而衍生出来的化合物被期待能够提高其水溶性，增加口服生物利用度[Appendino,G.etal,J.Chem.Soc.,PerkinsTrans,1,2925-2929,1992]。有鉴于此，本专利技术人致力于14β-OH-DAB衍生物的研究，最终发现一系列提高了口服生物利用度的新化合物。药理实验结果证明，本专利技术所合成的一系列含有1,14-carbonatebaccatinIII的紫杉烷类衍生物，与现有技术相比，对多种人癌细胞株有较强的细胞毒生物活性，有广谱的抗肿瘤作用，对于乳腺癌细胞株MCF-7的体外细胞活性数据来看，保持了其细胞活性，有些甚至优于现有技术的细胞毒性；利用人源性结肠腺癌细胞系Caco-2单层细胞模型预测这类紫杉烷类衍生物的体内吸收转运情况，从实验结果我们可以看到大多数这类衍生物相较于现有技术而言，在口服生物利用度上都有很大的提高。因此这类含有1,14-carbonatebaccatinIII结构的紫杉烷衍生物在保持甚至增强了细胞毒生物活性的基础之上，在口服生物利用度得到了很大的改善。
技术实现思路
：本专利技术涉及一种紫杉烷类化合物，具有如下通式I的结构：式中：R1为-COR6，-COOR6，-CONR7aR7b；R2为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，取代烃基，杂环，芳香环或取代芳香环；R3为-OR6，-OCOOR6，-OCOSR6，-OCONR7aR7b；R4为-OR6，-OCOOR6，-OCOSR6，-OCONR7aR7b，H，-OH；其中R6为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，C1-C6炔烃，取代烃基或杂环；R7a，R7b为氢，烃基，取代烃基或杂环；优选的，R1选自苯甲酰基，叔丁基氧羰基，N,N’-二甲基甲酰基；R2选自苯基，R3选自MeO，OCOOCH3，OCON(CH3)2，OCOSC2H5；R4选自MeO，OCOOCH3，OCON(CH3)2，OCOSC2H5，H，OH。更优选的，本专利技术涉及的紫杉烷类化合物主要包括如下几种：本专利技术的通式（I）化合物还包括和这些化合物相关的所有异构体形式和异构体混合物形式。本专利技术的式（I）化合物必要时可以形成的在药学上可接受的非毒性的药用盐。本专利技术的式（I）化合物也可以溶剂化物（如水合物）的形式存在，因此，这些溶剂化物（如水合物）也包括在本专利技术的化合物之内。本专利技术还提供含有如上所定义的式（I）化合物，或其药用盐或其溶剂化物作为活性成分的抗肿瘤组合物。以及本专利技术所述的紫杉烷类化合物、其药用盐、溶剂化物或其作为活性成分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的药物组合物含有的本专利技术所述的化合物在组合物中的重量比为0.01～99.99%，其余为药物可接受的载体。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂。其中，所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。本专利技术的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的专利技术化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本专利技术的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70%的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。本专利技术的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫杉烷类化合物，具有如下通式I的结构： 式中：R1为‑COR6，‑COOR6，‑CONR7aR7b； R2为C1‑C6烷烃，C1‑C6烯烃，取代烃基，杂环，芳香环或取代芳香环； R3为‑OR6，‑OCOOR6，‑OCOSR6，‑OCONR7aR7b； R4为‑OR6，‑OCOOR6，‑OCOSR6，‑OCONR7aR7b，H，‑OH； 其中R6为C1‑C6烷烃，C1‑C6烯烃，C1‑C6炔烃，取代烃基或杂环；R7a， R7b为氢，烃基，取代烃基或杂环。

【技术特征摘要】
1.一种紫杉烷类化合物，具有如下通式I的结构：式中：R1选自苯甲酰基，叔丁基氧羰基,N,N’-二甲基甲酰基；R2选自苯基，R3选自MeO，OCOOCH3，OCON(CH3)2，OCOSC2H5；R4选自MeO，OCOOCH3，OCON(CH3)2，OCOSC2H5，H。2.一种紫杉烷类化合物，所述化合物选自以下结构的化合物：3.如权利要求1或2任一所述的紫杉烷类化合物，可以形成的在药学上可接受的非毒性的药用盐。4.含有权利要求1或2任一所述的紫杉烷类化合物，或其药用盐作为活性成分的抗肿瘤药物组合物。5.如权利要求4的药物组合物，其中所述的紫杉烷类化合物在组合物中的重量比为0.01～99.99％，其余为药物可接受的载体。6.如权利要求1或2任一所述的紫杉烷类化合物、药用盐及其作为活性成分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。7.如权利要求1或2任一所述的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：步骤1，紫杉烷类母核部分的合成：以10-去乙酰基巴卡亭III为起始原料，首先对C7，C10位羟基进行选择性的取代基保护，再先后氧化C13位羟基，N-(磺酰基)氧氮丙啶立体选择性氧化引入C14位β构型的羟基，在N,N’-羰基二咪唑的作用下形成1，14-碳酸酯结构，最后通过CBS还原法立体选择性的还原C13酮羰基为α构型的羟基，得到最终的母核部分；步骤2，五元环噁唑烷酸侧链前体的合成：采用乙醇酸先后经过苄基保护，叔丁基羰基保护生成Boc保护的乙醇酸苄酯；不同的取代醛分别与(SR)-叔丁基亚磺酰胺缩合，生成相对应的烯胺化合物；Boc保护的乙醇酸苄酯和烯胺化合物在锂盐的作用下进行加成，再经酸水解，得到重要的手性中间体，该中间体在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下与1，1’-(二甲氧基甲基)对甲氧基苯发生羟醛缩合反应，生成的化合物中的氨基再经不同的取代基进行取代，最后经过催化氢化得到最终的五元环侧链前体；步骤3，紫杉烷类母核部分与五元环噁唑烷酸侧链前体进行酯化反应，生成的产物经酸水解脱去侧链保护基得到最终的紫杉烷类衍生物。8.如权利要求7的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述对C7，C10位羟基进行取代基保护：①当R3，R4为CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：周微，景云荣，王永峰，王国成，
申请(专利权)人：天士力控股集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12