X-射线造影剂IOFORMINOL的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种制备可用于X-射线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别的，本发明专利技术涉由一种化合物混合物通过包括原位水解和双烷化的方法制备Ioforminol，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】X-射线造影剂IOFORMINOL的制备本专利技术涉及一种制备碘化X-射线造影剂的方法，特别涉及一种制备可用于X-射线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别地，本专利技术涉及由一种化合物混合物制备Ioforminol，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯(一种在制备Ioforminol过程中的关键中间体)。在过去的50年里，Ｘ-射线造影剂领域一直由可溶性含碘化合物占主导。通常将市售可得的含有碘化造影剂的造影介质归类为离子单体如泛影葡胺(GastrografenTM)、离子二聚物如碘克酸(ioxaglate)(HexabrixTM)、非离子单体如碘海醇(OmnipaqueTM)、碘帕醇(IsovueTM)、碘美普尔(IomeronTM)以及非离子二聚物碘克沙醇(VisipaqueTM)。最为广泛使用的市售非离子Ｘ-射线造影剂(如上面所述的那些)被认为是安全的。含有碘化造影剂的造影介质每年在美国被用于超过2千万次的Ｘ-射线检查，并且不良反应的次数被认为是可接受的。然而，由于造影增强的X-射线检查将会需要给予总剂量最多约200ml的造影介质，所以对于提供改进的造影介质存在持续的动力。患者群体中被认为是高危患者的部分在增加。为了满足持续改进针对整个患者群体的体内X-射线诊断剂的需求，对于找到具有改进性质的Ｘ-射线造影剂以及关于造影剂诱发的肾毒性(CIN)存在持续的动力。含有作为活性药物成分的具有两个三碘化苯基(通过连接基连接)的化合物的X-射线造影介质通常被认为是二聚造影剂或二聚物。在这些年期间，人们提出了多种多样的碘化二聚物。目前，市场上存在一种含有碘化非离子二聚物作为活性药物成分的造影介质—含有化合物碘克沙醇的产品Visipaque™。在申请人的WO2009/008734中公开了一种新型的二聚造影剂，命名为Ioforminol。其性质更详细地描述于以下出版物：Chai等人，“PredictingcardiotoxicitypropensityofthenoveliodinatedcontrastmediumGE-145:ventricularfibrillationduringleftcoronaryarteriographyinpigs”(预测新型碘化造影介质GE-145的心脏毒性倾向：猪左侧管状动脉造影期间的心室颤动)，ActaRadiol，2010和Wistrand,L.G.等人，“GE-145,anewlow-osmolardimericradiographiccontrastmedium”(GE-145，一种新的低渗透二聚射线照相造影介质)，ActaRadiol，2010。本文中Ioforminol(GE-145)命名为化合物1并具有以下结构：化合物1：5,5'-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺)。制造非离子X-射线造影介质涉及生产化学药物，活性药物成分(API)，即造影剂，随后配制成药物产品，在本文中指的是X-射线组合物。申请人的WO2009/008734中提供了用于制备APIIoforminol的的合成路线。如WO2009/008734的总的制备描述以及实施例1所提供的，Ioforminol可例如由市售可得的5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基-丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺(化合物(4)合成。这个化合物的制备由碘海醇和碘克沙醇两者的合成而已知，并且还可以由例如5-硝基异酞酸来制备，如WO2006/016815所述，包括氢化和随后的碘化(例如，通过氯化碘，ICl)。或者，可以使用5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，其为市售可得的前体，例如得自Sigma-Aldrich。随后将异酞酰胺化合物(化合物(4))的自由氨基酰化，并且取代基中的羟基也可通过酰化保护。可以将该保护基通过例如水解除去，产生N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺。在二聚步骤中，将其在表氯醇的双烷化中反应以提供Ioforminol造影剂化合物。Ioforminol的目前工艺水平的合成，如WO2009/008734的实施例1和2中所公开的，示于以下流程1。流程1。如WO2009/008734所述，化合物3是一种包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯的混合物，且X则为甲酰基团。在每一个合成步骤中，重要的是将产率最优化、将杂质的产生最小化、但是也要将所耗费的时间和成本最小化。通过本专利技术解决的问题可以认为是提供由流程1的化合物(3)(即包含1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯)制备Ioforminol的方法的优化。因此，本专利技术涉及一种包括化合物(3)的水解以及二聚反应来提供Ioforminol的方法。在目前工艺水平的方法中，如WO2009/008734实施例2程序B所公开，由1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯(化合物(3)，其中X为甲酰基)制备化合物(1)(Ioforminol)在以下方法中进行，其中将化合物(3)溶于水和甲醇的混合物中，该混合物还含有硼酸，并通过加入氢氧化钾使pH位于11.6-11.7。当成为溶液时，将表氯醇分几个部分加入。将该混合物保持搅拌，并通过加入氢氧化钾多次调整pH值，与此同时调节温度。由化合物(3)制备化合物(1)的整个过程据报道为至少48个小时。已探索更具有成本效益的方法来制备Ioforminol(化合物(1))，其中减少了反应时间且其中提高了化合物(1)的产率。我们发现化合物(1)的制备能够以具有成本效益并且环境友好的方法来完成，所述方法涉及化合物(3)的保护基团的原位水解，随后双烷化，也表示为二聚，用水作为唯一的溶剂。比目前工艺水平方法花费显著更短时间的方法已得以确定。因此，在第一方面，本专利技术提供由化合物(3)制备化合物(1)的方法化合物(1)化合物(3)其中每个X单独表示氢、甲酰基(-CO-H)或乙酰基(-CO-CH3)；该方法包括化合物(3)的保护基(-OX)原位水解的步骤，其中化合物(3)只悬浮于水中。化合物(3)为带有甲酰基和乙酰基保护基团两者的不同化合物的混合物。这是作为早期甲酰化步骤的结果，所述步骤中由化合物(4)来制备化合物(3)，优选使用混合的酸酐。在一个实施方案中，化合物3包括其中所有X基团单独为甲酰基或乙酰基的化合物的混合物。化合物(3)的主要组分为1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯。因此，在一个实施方案中，所有的X基团都表示甲酰基。在本专利技术的一个实施方案中，所述方法在双烷化反应前包括以下依序步骤：i)将化合物(3)悬浮于水中；ii)将步骤i)的溶液的pH调整为10.0-12.5。当化合物(3)已经悬浮，并且已调整pH值，化合物(3)的甲酰基和乙酰基保护基团的原位水解发生。在这个反应中制备了化合物(2)，但它不作分离。与此同时本文档来自技高网...

【技术保护点】
由化合物(3)制备化合物(1)的方法，化合物(1)化合物(3)其中每个X单独代表氢、甲酰基(‑CO‑H)或乙酰基(‑CO‑CH3)；所述方法包括化合物(3)的保护基(‑OX)原位水解的步骤，其中化合物(3)只悬浮于水中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.27 NO 201211031.由化合物(3)制备化合物(1)的方法，化合物(1)化合物(3)其中每个X单独代表氢、甲酰基(-CO-H)或乙酰基(-CO-CH3)；所述方法包括化合物(3)的保护基(-OX)原位水解的步骤，其中化合物(3)只悬浮于水中，且其中将只悬浮于水中的化合物(3)的pH调至10.0-12.5。2.如权利要求1所述的方法，所述方法在双烷化反应前包括以下依序步骤：i)将化合物(3)悬浮于水中；ii)将步骤i)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M萨宁，A奥尔松，C格罗加德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO