一种多西环素注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多西环素注射液，属于动物用注射剂领域，其组分及含量为：多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐5％-20％(W/V)、抗氧化剂0.1-0.2％(W/V)、防腐剂0.1-0.2％、有机溶媒Ⅰ40％-60％(V/V)、有机溶媒Ⅱ补齐至100％。本发明专利技术还提供了上述多西环素注射液的制备方法。本发明专利技术制备的多西环素注射液能够抑制多西环素降解产物4-差向多西环素的生产，提高多西环素注射液的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种多西环素注射液及其制备方法
本专利技术属于动物用注射剂领域，尤其是一种多西环素注射液及其制备方法。
技术介绍
多西环素，英文名Doxycycline，是由土霉素经6α-位上脱氧而得到的一种半合成四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，对放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等均有效，对革兰阳性菌作用优于革兰阴性菌。多西环素内服吸收快而完全，分布广泛，可透过血脑屏障，大部分经胆汁排入肠道形成明显的肝肠循环，维持有效浓度时间较长，在四环素类药物中毒性最小。在兽医临床上，将多西环素制成注射液、片剂、可溶性粉和注射液粉针用于禽畜的呼吸道、胃肠道和泌尿系统感染的治疗。多西环素为四环素类抗生素，其注射液对温度及光照均敏感，随温度的升高，多西环素的降解产物4-差向多西环素会明显增加。现有的多西环素注射液中，一般采用金属离子如钙、镁、锌等结合形成络合物，同时加入抗氧化剂增加其稳定性，但是该稳定方法仍不能解决4-差向多西环素随时间增加、温度升高其含量逐渐增多的情况。由于多西环素注射液的上述各项问题，其研制水平有待进一步提高。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是：提供一种能够抑制多西环素注射液中降解产物4-差向多西环素的方法，及一种稳定的多西环素注射液的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种多西环素注射液，其特征在于：其组分及含量为：进一步地，所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或吊白块。进一步地，所述防腐剂为苯甲醇或苯甲酸。进一步地，所述有机溶媒Ⅰ为二甲基吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺，优选α-吡咯烷酮。进一步地，所述有机溶媒Ⅱ为丙二醇、甘油、聚乙二醇400或聚乙二醇300，优选丙二醇。本专利技术还提供了上述多西环素注射液的制备方法。一种制备上述多西环素注射液的方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐的制备a.将盐酸多西环素溶于适量水中；b.加入等物质量的金属络合剂，搅拌溶解；c.加入等物质量的N-乙酰氨基酸类化合物，搅拌溶解；d.逐量加入水溶性有机溶剂，搅拌，析出晶体，过滤，固体真空干燥得多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐；(2)多西环素注射液的制备按配方量称取各组分混合均匀后过滤，制成安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。进一步地，所述步骤(1)中水的加入量(V)为盐酸多西环素的质量(W)的5-20倍；金属络合剂与盐酸多西环素的物质的量相等；N-乙酰氨基酸类化合物与盐酸多西环素的物质的量相等；水溶性有机溶剂的加入量(V)为盐酸多西环素的质量(W)的5-20倍。进一步地，所述金属络合剂为六水氯化镁、氯化铝、二水氯化钙、无水氯化锌、氧化铝、氧化镁、氧化钙、氧化锌或硫酸镁。进一步地，所述N-乙酰氨基酸类化合物为N-乙酰甘氨基酸、N-乙酰丝氨酸、N-乙酰苏氨酸或N-乙酰络氨酸。进一步地，所述水溶性有机溶剂为乙醇、甲醇、丙二醇或异丙醇。本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术在组方中加入了N-乙酰氨基酸类化合物和金属络合剂，生成稳定的多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐，能够抑制多西环素注射液降解产物4-差向多西环素含量的增加，其随时间和温度的增加稳定性好，优于现有的多西环素注射液的稳定性。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本专利技术的保护范围。实施例中盐酸多西环素为市购的盐酸多西环素半乙醇半水合物。实施例一(1)多西环素镁N-乙酰甘氨酸盐的制备a.将盐酸多西环素100g(0.195mol)溶于500mL水中；b.加入六水氯化镁39.6g(0.195mol)，搅拌溶解；c.加入N-乙酰甘氨酸22.8g(0.195mol)，搅拌溶解；d.滴加入乙醇1000mL，搅拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环素镁N-乙酰甘氨酸盐116g。(2)多西环素注射液的制备按配方量称取多西环素镁N-乙酰甘氨酸盐10.6g、亚硫酸氢钠0.2g、苯甲醇0.2mL、α-吡咯烷酮50mL、丙二醇补齐至100mL，混合均匀后过滤，制成10mL/支安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。实施例二(1)多西环素锌N-乙酰苏氨酸盐的制备a.将盐酸多西环素100g(0.195mol)溶于500mL水中；b.加入无水氯化锌26.6g(0.195mol)，搅拌溶解；c.加入N-乙酰苏氨酸31.4g(0.195mol)，搅拌溶解；d.滴加入甲醇700mL，搅拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环素锌N-乙酰苏氨酸盐120g。(2)多西环素注射液的制备按配方量称取多西环素锌N-乙酰苏氨酸盐11.2g、吊白块0.2g、苯甲醇0.2mL、N-甲基吡咯烷酮50mL、聚乙二醇300补齐至100mL，混合均匀后过滤，制成10mL/支安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。实施例三(1)多西环素钙N-乙酰甘氨酸盐的制备a.将盐酸多西环素100g(0.195mol)溶于500mL水中；b.加入二水氯化钙28.7g(0.195mol)，搅拌溶解；c.加入N-乙酰甘氨酸22.8g(0.195mol)，搅拌溶解；d.滴加入异丙醇1200mL，搅拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环素钙N-乙酰甘氨酸盐116g。(2)多西环素注射液的制备按配方量称取多西环素钙N-乙酰甘氨酸盐10.9g、焦亚硫酸钠0.2g、苯甲酸0.2g、N,N-二甲基乙酰胺50mL、聚乙二醇400补齐至100mL，混合均匀后过滤，制成10mL/支安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。试验1多西环素注射液的性状及稳定性试验分别取实施例一样品和市售某公司10％的多西环素注射液，放置37℃恒温箱内观察其稳定性。观察结果如下：表1多西环素射液的性状及稳定性试验从以上数据可以看出，本专利技术的实施例一样品在37℃恒温箱长期考察中较市售多西环素的稳定性要好。试验2多西环素注射液的毒性试验分别取实施例一样品和市售某公司10％的多西环素注射液对成年肉鸡做肌肉注射，注射剂量1mL，注射后24h解剖。实施例一样品和市售样品在腿部肌肉均有少量黄色药物残留，肝脏解剖结果显示，注射市售样品的肉鸡肝脏发黑，而注射实施例一样品的肉鸡肝脏正常。以上所述，仅为本专利技术的较佳实例，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定的范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本专利技术总体构思下的变化和修改，应属本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多西环素注射液，其特征在于：其组分及含量为：

【技术特征摘要】
1.一种多西环素注射液，其特征在于：其组分及含量为：上述多西环素注射液的制备方法，包括如下步骤：(1)多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐的制备a.将盐酸多西环素溶于适量水中；b.加入等物质量的金属络合剂，搅拌溶解；c.加入等物质量的N-乙酰氨基酸类化合物，搅拌溶解；d.逐量加入水溶性有机溶剂，搅拌，析出晶体，过滤，固体真空干燥得多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐；(2)多西环素注射液的制备按配方量称取各组分混合均匀后过滤，制成安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或吊白块；所述防腐剂为苯甲醇或苯甲酸；所述有机溶媒Ⅰ为二甲基吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺；所述有机溶媒Ⅱ为丙二醇、甘油、聚乙二醇400或聚乙二醇300；所述金属络合剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，王猛，王建，张宁，程雪娇，赵健，陈美琳，焦晓军，余贵菊，崔志刚，张立会，甄盼盼，
申请(专利权)人：天津市中升挑战生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12