DNA-PK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作DNA-PK的抑制剂的如下化学式的化合物。本发明专利技术还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在多种疾病、病症或障碍如癌症的治疗中使用所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DNA-PK抑制剂
本专利技术涉及可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法。
技术介绍
电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤，其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复，这些DSB可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了IR以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和阿霉素)也会引起DSB。这些DNA损害通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个期该途径均发挥作用，并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异二聚体和DNA依赖蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKc)组成，这二者一起构成活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而，虽然DNA-PKc属于与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(HR)途径发挥作用来修复DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和G2期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被募集到单链DNA断裂的位点。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB；进行DNA加工以移除端点处的不可连接末端或其他损伤形式；以及最后连接DNA末端。识别DSB通过这样来进行：Ku异二聚体结合至不完全的(ragged)DNA末端，然后募集两分子的DNA-PKc至DSB的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持这样的假说：DNA-PKc使加工酶Artemis以及其自身磷酸化以使DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。DNA-PKc的自磷酸化作用据信可诱导构象改变，该构象改变使中心的DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA-PKc，并帮助DNA末端的最终重新连接。一段时间以来已经知道，DNA-PK+/-小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA-PKc的一些非选择性小分子抑制剂可使广泛的一组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计抑制DNA-PK将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于这样的事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低。最重要的是，DNA-PK抑制剂与精确递送聚焦IR方面的最新进展(包括图像引导的RT(IGRT)和强度调节RT(IMRT))相组合将会改善治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。DNA-PK活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为在任何给定的时刻实体瘤中的大部分细胞是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明NHEJ途径的抑制与杀死传统上抗放射性的癌症干细胞(CSC)的能力之间存在强的联系。已在一些肿瘤细胞中显示，休眠CSC中的DSB主要通过NHEJ途径激活DNA修复；据信CSC通常处于细胞周期的静止期。这可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为目前的策略不能够有效地靶向CSC。DNA-PK抑制剂可具有增加这些潜在的转移性祖细胞对IR效应的敏感性以及选择DSB诱导性化学治疗剂的能力。鉴于DNA-PK涉及DNA修复过程，特异性的DNA-PK抑制性药物的应用将会充当可增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。因此，将期望开发可用作DNA-PK的抑制剂的化合物。
技术实现思路
已经发现的是，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为DNA-PK的抑制剂。因此，本专利技术的特征在于具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、Q、环A和环B中的每一者是如本文所定义的。本专利技术还提供包含式I化合物以及药学上可接受的载体、辅剂或媒介物的药物组合物。这些化合物和药物组合物可用于治疗或减轻癌症的严重性。由本专利技术提供的化合物和组合物也可用于研究生物学和病理学现象中的DNA-PK；研究由这种激酶介导的胞内信号转导途径；以及对新激酶抑制剂的对比评价。具体实施方式定义和一般术语如本文所用，除非另外指明，否则应当适用如下定义。就本专利技术而言，化学元素是根据PeriodicTableoftheElements,CASversion(《元素周期表》，CAS版)和HandbookofChemistryandPhysics,75thEd.1994(《化学和物理手册》，第75版，1994年)确定。另外，有机化学的一般原理描述于如下文献中：“OrganicChemistry(《有机化学》)”，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito(索萨里托大学科学书籍出版社):1999；“March’sAdvancedOrganicChemistry(《马奇高等有机化学》)”，第5版，Smith,M.B.和March,J.编辑，JohnWiley&Sons,NewYork(纽约约翰·威利父子出版公司):2001，据此将上述文献的全部内容以引用方式并入。如本文所述，本专利技术化合物可任选被诸如上文一般性说明的取代基或如以本专利技术的具体类别、亚类和物质所示例的取代基之类的一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选”，均是指给定结构中的一个或多个氢基被指定的取代基所替代。除非另外指明，否则任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置有取代基。当给定结构中不止一个位置可被不止一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置取代基可相同或不同。如本文所用，当术语“任选取代的”处于一列表之前时，所述术语是指该列表中所有后续可取代的基团。例如，如果X是卤素；任选取代的C1-3烷基或苯基，则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，如果术语“任选取代的”在一个列表之后，则除非另外指明，否则所述术语也指前面列表中的全部可取代基团。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X任选被JX取代，则C1-3烷基和苯基二者均可任选被JX取代。如对本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3之类的基团将不包括在内，因为它们不是可取代的基团。同样对技术人员显而易见的是，含有NH基团的杂芳基或杂环基环可任选通过用所述取代基替代氢原子而被取代。如果取代基基团或结构未确定或未定义为“任选取代的”，则该取代基基团或结构是未经取代的。本专利技术所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基组合。本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受为了一种或多种本文公开的目的而允本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有如下化学式：其中Q是N或CH；R1是氢、CH3、CH2CH3，或者R1和其所键合的碳形成C＝CH2基团；环A是选自如下的环系：RA1是氢、卤素、C1‑4烷基、C0‑4烷基‑C3‑6环烷基、C0‑4烷基‑ORA1a、C0‑4烷基‑SRA1a、C0‑4烷基‑C(O)N(RA1a)2、C0‑4烷基‑CN、C0‑4烷基‑S(O)‑C1‑4烷基、C0‑4烷基‑S(O)2‑C1‑4烷基、C0‑4烷基‑C(O)ORA1b、C0‑4烷基‑C(O)C1‑4烷基、C0‑4烷基‑N(RA1b)C(O)RA1a、C0‑4烷基‑N(RA1b)S(O)2RA1a、C0‑4烷基‑N(RA1a)2、C0‑4烷基‑N(RA1b)(3‑6元环烷基)、C0‑4烷基‑N(RA1b)(4‑6元杂环基)、N(RA1b)C2‑4烷基‑N(RA1a)2、N(RA1b)C2‑4烷基‑ORA1a、N(RA1b)C1‑4烷基‑(5‑10元杂芳基)、N(RA1b)C1‑4烷基‑(4‑6元杂环基)、N(RA1b)C2‑4烷基‑N(RA1b)C(O)RA1a、C0‑4烷基‑N(RA1b)C(O)C1‑4烷基、C0‑4烷基‑N(RA1b)C(O)OC1‑4烷基、C0‑4烷基‑(苯基)、C0‑4烷基‑(3‑10元杂环基)、C0‑4烷基‑C(O)‑(4‑6元杂环基)、C0‑4烷基‑O‑C0‑4烷基‑(4‑6元杂环基)、C0‑4烷基‑(5‑6元杂芳基)、C0‑4烷基‑C(O)‑(5‑6元杂芳基)、C0‑4烷基‑O‑C0‑4烷基‑(5‑6元杂芳基)、C0‑4烷基‑N(RA1a)(4‑6元杂环基)或C0‑4烷基‑N(RA1b)(5‑6元杂芳基)，其中所述RA1杂环基中的每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氢噻吩二氧化物基、1,1‑二氧代硫杂环丁基、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛基或异吲哚啉酮基的环系，其中所述RA1杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的环系，并且其中所述RA1烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1‑2烷基、一个C3‑6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基‑C0‑2烷基、一个炔基‑C0‑2烷基、最多两个C0‑2烷基‑ORA1b基团、一个C0‑2烷基‑N(RA1b)2基团、一个SC1‑4烷基、一个S(O)2C1‑4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团、一个‑CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基的C4‑6杂环环系取代；每个RA1a独立地是氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基的C4‑6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5‑6杂芳基，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3‑6元杂环，其中所述RA1a烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1‑2烷基、一个C3‑6环烷基、最多两个C0‑2烷基‑ORA1b基团、一个C0‑2烷基‑N(RA1b)2基团、一个SC1‑4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个‑CN基团取代；每个RA1b独立地是氢、C1‑2烷基或C3‑4环烷基；RA2是氢、C1‑4烷基、C0‑4烷基‑C3‑6环烷基、C0‑2烷基‑(4‑6元)杂环基、C2‑4烷基‑ORA2a、C0‑2烷基‑C(O)N(RA2a)2、C0‑2烷基‑S(O)2‑C1‑4烷基、C0‑2烷基‑C(O)OC1‑4烷基、C0‑2烷基‑C(O)‑(4‑6元)杂环基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1‑二氧代硫杂环丁基，并且所述RA2基团除了氢以外的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1‑2烷基、一个C3‑6环烷基、一个烯基‑C0‑2烷基、一个炔基‑C0‑2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0‑2烷基‑N(RA2b)2基团、一个SC1‑4烷基、一个S(O)2C1‑4烷基、一个C(O)RA2b基团、一个C(O)ORA2b基团、一个C(O)N(RA2b)2基团或一个‑CN基团取代；每个RA2a独立地是氢、C1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.24 US 61/637,512;2012.11.13 US 61/725,652;1.下式代表的化合物:或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其为下式代表的化合物:3.根据权利要求1的化合物，其为下式代表的化合物的药学上可接受的盐:4.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。5.根据权利要求4的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1中所述的化合物，和药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求4的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1中所述的化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的用途。8.根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加细胞对诱导DNA损伤的药剂的敏感性的药物中的用途。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·查里夫森，K·M·科特雷尔，邓红波，J·P·达菲，高淮，S·吉鲁，J·格林，K·L·杰克逊，J·P·马克斯韦尔，M·A·莫里斯，A·C·皮尔斯，N·D·瓦尔，J·M·肯尼迪，D·J·劳弗，M·W·莱德波尔，李磐，徐金旺，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US