一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度的盐酸达泊西汀的制备方法，该方法以S-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇为原料出发，通过溴代、偶联、成盐反应；或以消旋的3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇为原料出发，通过溴代、偶联、拆分、成盐反应，得到盐酸达泊西汀。本发明专利技术的方法克服了现有方法反应路线长、工艺繁琐、成本高等不足，得到一种反应条件温和、不需要高压条件、不用剧毒品、路线短、转化率高、成本较低的制备方法，更符合药用原料的要求，具有很强的工业实用性。

【技术实现步骤摘要】
一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。
技术介绍
盐酸达泊西汀（S-dapoxetinehydrochloride），是一种选择性5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂（SSRI），曾广泛用于抑郁症和相关情感障碍的治疗。后来有研究表明，早泄患者的5-HT受体高度敏感。达泊西汀由于可抑制5-HT再吸收，显示了早泄治疗作用。2009年，美国礼来制药公司研制的用于治疗男性早泄（PE）的盐酸达泊西汀在欧洲上市，商品名Priligy，该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方。目前关于盐酸达泊西汀的合成方法，主要有三种：第一种路线（参见专利ZL200610024697.1），反应路线如下：该方法将5与6经缩合反应得到1’，1’与甲基磺酰氯发生取代反应得到7，7经N-甲基化得到3’，3’经手性拆分，最后经盐酸处理，得到4，即盐酸达泊西汀。但是，该路线的方法存在一些问题：1）从1’生成7的反应中用到的甲基磺酰氯为剧毒化学品，不仅对人的黏膜、上呼吸道、眼睛和皮肤均有强烈刺激性，可致灼伤，还会对环境有害，同时该化学品遇明火、高热可燃，遇水产生刺激性气体，因此在运输、储存、使用过程中都需十分谨慎。同时，该反应不仅会产生羟基氯化的产物，而且会产生磺酸酯，而磺酸酯具有潜在的基因毒性；2）7与二甲胺的反应活性不高，需要高压条件；第二种路线（参见专利ZL88102018，文献盐酸达泊西汀的合成，中国新药杂志，2008，17（24），2119-2121），反应路线如下：该方法将8和9通过缩合反应生成10，再经胺甲基化反应生成11，11发生酯化反应生成12，12还原生成13，13与1-氟萘在氢化钠作用下成醚生成3’，3’经L-(+)-酒石酸拆分得到3，3成盐酸盐得到4，即盐酸达泊西汀。该路线的方法也存在一些问题：1）12还原生成13的过程中，需要用到氢化锂铝等强还原性试剂，易燃烧爆炸；2）需7步反应，路线长，工艺繁琐，成本高。第三种路线（参见文献盐酸达泊西汀的合成工艺研究，中国药物化学杂志2，011，21（1），37-39），反应路线如下：该方法将14与6经缩合反应得到15，15与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到2’，2’经偶联得到3’，3’经手性拆分，最后经盐酸处理，得到4，即盐酸达泊西汀。该路线的方法也存在一些问题：化合物15与N-溴代丁二酰亚胺溴代这一步反应，溴代会首先发生在萘环上而非苄位，收率低，效果差。
技术实现思路
针对现有技术的反应条件苛刻、需使用剧毒化学品、路线繁琐、成本高等不足，本专利技术对盐酸达泊西汀的制备工艺作了进一步的研究，目的是提供一种条件温和、不需使用剧毒品、路线短、转化率高且成本较低的盐酸达泊西汀合成方法。该方法包括以下两种路线：合成路线A：（1）在惰性气体保护下，S-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇（化合物1）与有机膦化物和溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得R-1-(3-溴-3-苯基丙氧基)萘（化合物2）；（2）在反应完毕后的（1）体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得达泊西汀（化合物3）；（3）化合物3和氯化氢气体反应成盐，重结晶得盐酸达泊西汀（化合物4）。步骤（1）中所述惰性气体为氮气或氩气的一种；反应过程中使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；反应温度为-20~20℃，优选为0~5℃；所述溴化反应优选通过有机膦化物和溴化试剂的混合体系来实现，化合物1与有机膦化物的摩尔比为1:1~1:2.5，优选为1:1.5~1:2，化合物1与溴化试剂的摩尔比为1:1~1:2.5，优选为1:1.5~1:2，有机膦化物选自三苯基膦、三丁基膦中的一种，优选为三苯基膦，溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、四溴化碳、溴素、三溴化硼中的一种，优选为N-溴代丁二酰亚胺；所述有机膦溴化物优选自三溴化膦、二溴化三苯基膦、二溴化亚磷酸酯中的一种；步骤（2）中，（1）体系中的化合物2与所述二甲胺体系中二甲胺的摩尔比为1:1~1:50，优选为1:5~1:20；二甲胺体系选自二甲胺水溶液、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶液、二甲胺气体、二甲胺-四氢呋喃溶液中的一种。该合成路线如下：盐酸达泊西汀合成路线A合成路线B则是以消旋的3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇（化合物1’）为起始原料，经路线A中前两步反应合成得到消旋的达泊西汀，再经过拆分成盐得到盐酸达泊西汀原料药。具体如下：（1）在惰性气体保护下，3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇（化合物1’）与有机膦化物和溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得1-(3-溴-3-苯基丙氧基)萘（化合物2’）；（2）在反应完毕后的（1）体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺（化合物3’）；（3）化合物3’通过手性拆分得到达泊西汀（化合物3）；（4）化合物3与氯化氢气体成盐，重结晶得到盐酸达泊西汀（化合物4）。其中，步骤（1）、（2）、（3）的反应条件及操作同路线A。该合成路线如下：盐酸达泊西汀合成路线B本专利技术中，达泊西汀合成路线A和路线B的原料（化合物1和化合物1’）可通过公知方法合成。与现有技术相比，本专利技术的方法具有以下优势：1）条件温和，不需要高压等特殊设备；2）不需使用剧毒化学品甲基磺酰氯，不会产生甲磺酸酯等毒性副产物，更符合药用原料的需求；3）路线短，反应选择性高，转化率高，成本较低。具体实施方式路线A:实施例1化合物1（1.0g）溶于10ml二氯甲烷，氮气保护下，控温-5~5℃，加入三苯基膦（1.7g），分批加入N-溴代丁二酰亚胺（1.1g），反应4h，HPLC监控反应，至化合物3反应完全，生成化合物2。实施例2实施例1的反应体系中加入10eq的二甲胺（1.7g），反应温度5℃。HPLC监控反应至完全。分别经碱水、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得化合物3（0.84g），收率87.9%。实施例3化合物3（0.76g）溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，至无沉淀产生，过滤，所得固体以异丙醇重结晶得化合物4（0.78g），即盐酸达泊西汀，收率91.8%，纯度99.9%，手性纯度99.9%。路线B：实施例4化合物1’（5.00g）溶于50ml氯仿，氮气保护，控温-5~5℃，加入三苯基膦（14.0g），分批加入N-溴代丁二酰亚胺（10g），反应5h，HPLC监控反应至完全，无需分离纯化，得到化合物2’直接进入下步反应。实施例5实施例4的反应体系中直接加入16eq的二甲胺（13g），反应温度20℃，HPLC监控反应至完全。分别经碱水、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得化合物3’（4.45g），化合物3’经过手性拆分得到化合物3（1.8g），收率32.7%。实施例6化合物3（1.80g）溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，至无沉淀产生，过滤，所得固体以异丙醇重结晶得化合物4（1.6g），即盐酸达泊西汀，收率80%，纯度99.9%，手性纯度99.9%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）在惰性气体保护下，S‑3‑(1‑萘氧基)‑1‑苯基‑1‑丙醇（化合物1）与有机膦化物和溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得R‑ 1 ‑(3 ‑溴‑3‑苯基丙氧基)萘（化合物2）；（2）在反应完毕后的（1）体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得达泊西汀（化合物3）；（3）化合物3和氯化氢气体反应成盐，重结晶得盐酸达泊西汀（化合物4）。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，S-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇(化合物1)与有机膦化物和溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得R-1-(3-溴-3-苯基丙氧基)萘(化合物2)；(2)在反应完毕后的(1)体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得达泊西汀(化合物3)；(3)化合物3和氯化氢气体反应成盐，重结晶得盐酸达泊西汀(化合物4)2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述惰性气体为氮气或氩气中的一种；反应过程中使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；反应温度为-20～20℃；所述溴化反应通过有机膦化物和溴化试剂的混合体系来实现，化合物1与有机膦化物的摩尔比为1:1～1:2....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈与华，李智敏，李斌，彭贵子，左联，
申请(专利权)人：广州朗圣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44