与抗炎活性偶联的增强的抗流感剂制造技术

本发明专利技术公开了通过与抗炎剂偶联而形成的新的双重靶向的双功能抗流感药物。本发明专利技术的示例性药物包括用于同时抑制流感病毒神经氨酸酶并抑制促炎性细胞因子的带有咖啡酸(CA)的扎那米韦(ZA)偶联物ZA-7-CA(1)、ZA-7-CA-酰胺(7)和ZA-7-Nap(43)。提供了用于制备这些增强的抗流感偶联物药物的合成方法。所述合成的双功能ZA偶联物协同作用，以保护被H1N1或H5N1流感病毒致命感染的小鼠。ZA-7-CA、ZA-7-CA-酰胺和ZA-7-Nap偶联物的效能远高于ZA与抗炎剂的组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与抗炎活性偶联的增强的抗流感剂相关申请本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请号13/836,356和2012年4月14日提交的美国临时申请号61/624,250的优先权，每个所述申请的内容以其全文通过参考并入本文。
本专利技术涉及抗病毒疗法领域。具体来说，本专利技术涉及针对流感病毒感染的双功能治疗剂，其中所述治疗药物包含与抗炎剂偶联的抗流感组成部分。专利技术背景流感是一种引起严重健康问题的呼吸道感染。A/H5N1禽流感在世界范围内的传播以及2009年新型A/H1N1人流感的爆发，增加了公众对全球流感大流行的可能性的警觉。H5N1流感病毒似乎比季节性流感和流行的H1N1/2009毒株复制更快。巨噬细胞的H5N1病毒感染也引起促炎性细胞因子和趋化因子的强烈表达，被称为细胞因子风暴(参见Lee,S.M.Y.等，J.Infect.Dis.2008,198,525；Woo,P.C.Y.等，J.Infec.Dis.2010,201,346)。在H5N1病毒感染患者中，已在肺泡和支气管上皮细胞中观察到肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(ΙFΝ)-β/γ的诱导(Yuen,K.Y.等，HongKongMed.J.11,189(2005))。其他细胞因子例如白介素(例如IL-6和IL-10)、IFN-诱导的趋化因子(例如IP-10、MIG和MIG-1)也在H5N1病毒感染的患者中以高水平被发现(deJong,M.D.等，NatMed2005,11,189)。被流感H5N1感染的人类的高死亡率已被归因于病毒对神经氨酸酶(NA)抑制剂例如奥司他韦的响应不佳，以及严重的细胞因子风暴的过度诱导(Peiris,J.S.M.等，Lancet2004,363,617；Geiler,J.,Med.Microbiol.Immunol.2011,200,53)。尽管单独使用抗炎剂治疗H5N1病毒感染的小鼠可以抑制促炎性细胞因子(Fedson,D.S.InfluenzaOtherResp.2009,3,129)，但被感染小鼠的死亡率没有降低(Carter,M.J.AJ.Med.Microbiol.2007,56,875；Salomon,R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007,104,12479)。由于快速发展的耐药性，使用用于流感的单一抗病毒药物的单一疗法可能在效能上有限(Baz,M.等，NewEngl.J.Med.2009,361,2296)。此外，不受控制的病毒诱导的细胞因子可能造成了被H5N1禽流感病毒感染的人类的高死亡率。在不同的方法中，由靶向不同病毒蛋白或宿主免疫应答的两种或更多种药物构成的组合化学疗法，可能提供累加或协同的抗病毒活性(Govorkova,E.A.&Webster,R.G.Viruses2010,2,1510)，因此降低了使用单一疗法的耐药性风险。扎那米韦(ZA)是一种强力流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂，在市场上被称为RelenzaTM(Ryan,D.M.等，Antimicrob.AgentsChemother.1994,38,2270)；病毒对扎那米韦的耐药性罕见(Collins,P.J.等，Nature2008,453,1258-1261)。扎那米韦与一种抗炎性皮质甾类曲安西龙的组合，已被应用于治疗H3N2病毒感染(Ottolini,M.等，Pediatr.Pulmonol.2003,36,290)。在另一项研究中(Zheng,B.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2008,105,8091)，接受扎那米韦与免疫调节药物(塞来昔布和美沙拉嗪)的三重组合的用高毒力H5N1病毒(1000LD50)感染的小鼠，与单独使用扎那米韦的治疗相比，显示出更好的存活率。增强的治疗效果可能可归因于协同的抗病毒活性和细胞因子抑制。因此，对于用于流感病毒感染的预防、治疗和疗法，通过抗流感组成部分与抑制促炎性细胞因子的组成部分的偶联而形成的更新的且有协同效果的双功能药物，存在着需求。专利技术概述本专利技术提供了具有双重靶向和双功能抗流感活性的化合物。所提供的化合物总的来说通过将一种或多种抗炎剂与一种或多种抗流感剂相偶联来形成。本专利技术的示例性化合物包括带有咖啡酸(CA)的扎那米韦(ZA)偶联物ZA-7-CA(1)、ZA-7-CA-酰胺(7)和ZA-7-Nap(43)，其用于同时抑制流感病毒神经氨酸酶和阻遏促炎性细胞因子。本文中描述了这些增强的抗流感偶联化合物的制备。本申请还证实了合成的双功能ZA偶联物协同作用以保护被H1N1或H5N1流感病毒致死性感染的小鼠。出人意料的是，发现ZA-7-CA、ZA-7-CA-酰胺和ZA-7-Nap偶联物的效能远高于ZA和抗炎剂的组合疗法。一方面，本专利技术提供了源自于神经氨酸酶抑制剂和抗炎剂的嵌合化合物(参见例如在图2中示出的)，例如偶联物43-51。另一方面，本专利技术通过将一种或多种抗炎剂与一种或多种抗炎剂相偶联，提供了双重靶向抗流感化合物。在某些实施方式中，所述抗炎剂是扎那米韦(ZA)、膦酰-扎那米韦(PZA)、奥司他韦(OS)、零流感(tamiphosphor)(TP)或帕拉米韦(PE)。在某些实施方式中，所述抗炎剂是咖啡酸(CA)、美沙拉嗪(ME)、萘普生(Nap)和布洛芬(Ibu)。在某些实施方式中，所提供的化合物同时抑制流感病毒神经氨酸酶并阻遏促炎性细胞因子。这些抗流感偶联物显示出协同效应，为细胞和小鼠提供针对流感感染的显著保护。低剂量(<1.2μmol/kg/天)扎那米韦偶联物、尤其是ZA-7-CA(1)和ZA-7-CA-酰胺(7)偶联物的鼻内给药，与ZA和抗炎剂的组合疗法相比，在被H1N1或H5N1流感病毒致命感染的小鼠的保护中显示出更大效果。另一方面，本专利技术提供了嵌合的双功能化合物，其包含第一组成部分和第二组成部分。在某些实施方式中，所述第一组成部分是抗流感剂。在某些实施方式中，所述第二组成部分是抗炎剂或抗氧化剂组成部分。在某些实施方式中，所述第一和第二组成部分通过连接物偶联。在某些实施方式中，所述抗流感剂和抗炎剂如式(A)中所示通过连接物偶联。在某些实施方式中，所述连接物包含2-12个碳原子和/或0-5个选自N、O和S的杂原子。在某些实施方式中，可以将超过一种(例如2种)抗流感剂通过所述连接物与一种抗炎剂相偶联。实例如下所示。在其他实施方式中，可以将一种抗流感剂通过所述连接物与一种或多种抗炎剂相偶联。实例如下所示。在其他实施方式中，将多种抗流感剂通过所述连接物与多种抗炎剂相偶联。下面是一个实例。在某些实施方式中，所述抗炎剂是非甾类抗炎剂。在特定实施方式中，所述非甾类抗炎剂是酸抗炎剂。在某些实施方式中，所述抗流感剂是扎那米韦(ZA)、膦酰-扎那米韦(PZA)、奥司他韦(OS)、零流感(TP)或帕拉米韦(PE)的衍生物。另一方面，式(A)的化合物具有式(I)或式(II)或者是其可药用盐：其中X1、L、Y、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定义。另一方面，提供的化合物是式(III)或(IV)的化合物或其可药用盐：其中X2、L、Y、B、R2、R3、R4和R6如本文中所定义。另一方面，提供的化合物是式(V)或(V本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嵌合药物化合物，其包含：第一组成部分和第二组成部分，其中所述第一组成部分是抗流感剂并且所述第二组成部分是抗炎剂，其中所述第一组成部分和第二组成部分如式(A)中通过连接物偶联，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.14 US 61/624,250;2013.03.15 US 13/836,3561.一种化合物，所述化合物选自由以下所组成的群组：2.一种用于在受试者中治疗流感感染的药物组合物，所述组合物包含：权利要求1的化合物或其可药用盐；以及可药用赋形剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁启惠，方俊民，柳公政，詹家琮，郑义循，郑婷仁，
申请(专利权)人：中央研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71