一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮的制备，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成，替诺福韦水合物的合成、精制以及除水，富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成。通过替诺福韦进行除水和碱溶酸析的方式对相应产物进行精制以及对目标产物进行检测，利于后续步骤中的反应和分离纯化过程，提高了产物的纯度和收率，本发明专利技术的技术方案操作简单，所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，反应过程产生的三废少，利于环境的保护。

【技术实现步骤摘要】

【技术保护点】
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，将(R)‑1，2‑丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)‑4‑甲基‑1，3‑二氧环戊‑2‑酮；第二步，将(R)‑4‑甲基‑1，3‑二氧环戊‑2‑酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N‑二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤；第三步，(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N‑二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0‑7.0，蒸除溶剂，加入二氯甲烷，得(R)‑9‑(2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；第四步，(R)‑9‑(2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤溶于乙腈中，加入三甲基溴硅烷，薄层色谱法检测反应完全后，浓缩至干并加水溶解，下层液体用碱性试剂调节pH至2.8‑3.8，滤饼加入适量的纯化水，再用碱性试剂调节pH至5.0‑6.0，然后抽滤，滤液用酸性试剂调节pH至3.0‑4.0，得到(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，即替诺福韦水合物粗品；第五步，将替诺福韦水合物粗品，适量的纯化水溶解加热至全溶，滴加适量的有机溶剂，析晶干燥后得替诺福韦水合物纯品，将所得替诺福韦水合物纯品加入适量的烃类溶剂，采用加热回流的方式对替诺福韦水合物纯品进行除水，得替诺福韦；第六步，将替诺福韦精品加入N，N‑二甲基甲酰胺、缚酸剂、氯甲基碳酸异丙酯反应，抽滤干燥得替诺福韦二吡呋酯，再加入异丙醇和富马酸，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，尹少宏，陈波，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37