检测心脏损伤的方法技术

本发明专利技术涉及检测患者心脏损伤的方法。本发明专利技术还涉及治疗鉴定为患有心脏损伤的患者的方法。本发明专利技术进一步涉及评价为治疗患者受损心脏而设计的正在进行的治疗方案的功效的方法。

【技术实现步骤摘要】
检测心脏损伤的方法本分案申请是基于申请号为200880021887.5，申请日为2008年05月12日，专利技术名称为“检测心脏损伤的方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请依据35USC§119(e)要求2007年5月10日提交的美国临时申请系列No.60/928,541的优先权，在此特意将该申请全部引入作为参考。专利
本专利技术涉及医学诊断领域。更特别地，本专利技术涉及检测患者体内心脏损伤的方法。本专利技术还涉及治疗鉴定为患有心脏损伤的患者的方法。本专利技术还涉及评价设计用来治疗患者受损心脏的正在进行中的治疗方案的功效的方法。专利技术背景该申请中提及了几个出版物和专利文件，以更全面地描述本专利技术所属领域的进展情况。这些出版物和文件每篇的公开内容在此引入作为参考。心力衰竭在原因上与损害心脏的多种病症相关，包括冠心病，伴有或没有心脏病发作；高血压；影响心肌的疾病、感染或毒素；和心瓣膜的疾病。心力衰竭的发作可以快速发生，从几天至几周，但更常见的是随着心脏逐渐和渐进地变弱，在几年的过程中缓慢发展。针对患者体内癌细胞负荷降低的治疗干预常常(如果不是总是)伴随各种有害的副作用。实际上，用作治疗各种癌症的化疗剂的细胞生长抑制剂常常呈现出潜在的致命副作用，包括心脏毒性。细胞抑制治疗中常用的药剂包括大环内酯类柔红霉素及其前药，佐柔比星，阿霉素(亚德里亚霉素)和表柔比星，以及合成的抗生素米托蒽醌。大环内酯类，例如，代表一类基于柔红糖胺和四氢-萘并萘-二酮的化疗剂。将这些化合物用于治疗各种癌症，包括白血病和淋巴瘤，和乳房、子宫、卵巢和肺的实体肿瘤。除了在正在接受化疗的患者体内观察到的预期的不利反应，如脱发和恶心以外，涉及大环内酯给药的治疗干预因这类化合物的明显心脏毒性而复杂化和受到限制。与大环内酯使用相关的心脏毒性与给药的总剂量相关并且常常是不可逆的。这些化合物的抑制细胞效应和心脏毒性是由于(至少部分地)由大环内酯结合细胞膜成分引起的膜流动性和渗透性的改变所引起的。还认为心脏中自由基形成和大环内酯代谢产物的蓄积引起心脏损伤。心脏毒性常常呈现于心电图(EKG)异常和心律失常中或表现为心肌病，其最终可能导致充血性心力衰竭。专利技术概述本专利技术涉及提供新的诊断方法，用于筛选患者以鉴定呈现出心脏损伤病征的那些。然后用药物制剂治疗如此鉴定的患者，该药物制剂用于治疗在此所述的心脏损伤。在本专利技术的特定方面中，提出了筛选患者的方法，以鉴定呈现出由于例如心脏毒性、高血压、瓣膜障碍、心肌梗塞、病毒性心肌炎或硬皮病引起的心脏损伤信号的那些。在特定的方面中，本专利技术集中于鉴定呈现出由化疗干预引起的心脏毒性的患者。这些患者的归类用来鉴定需要治疗干预以缓解心脏毒性的短期和长期影响的患者亚组。可以用药物制剂治疗如此鉴定的患者亚组，该药物制剂用于治疗与使用心脏毒性剂量的药物或化学物质相关而产生的心脏损伤。在其中鉴定的患者的心脏损伤是由于正患有的病症(如高血压、瓣膜障碍、心肌梗塞、病毒性心肌炎或硬皮病)引起的情况下，也可以配制合适的药物制剂来治疗患有心脏损伤的患者。本专利技术还包括根据心脏损伤的程度或类型将患者分级的方法，该知识指导熟练的医师来选择合适的治疗方案。本专利技术还包括评价治疗方案的功效的方法。本专利技术的新方法是基于以下发现：完整的心脏组织中心脏肌钙蛋白I(cTnI)和心脏肌钙蛋白T(cTnT)的胞内水平变化可以用作心脏损伤存在的指示。更具体地，本专利技术已经发现了完整心脏组织中胞内cTnI和cTnT水平的降低作为诊断标记来鉴定处于心脏损伤风险中或经历心脏损伤的患者。可以从患者摘除心脏组织，并使用本领域已知的分子成像实验方案在体外测试或在体内分析。使用任一种方法，将对于患者的心脏组织确定的胞内cTnI和cTnT水平与表达野生型或正常水平的胞内cTnI和cTnT的对照心脏组织的胞内cTnI和cTnT水平相比较。通过下列方法容易确定患者心脏组织中降低水平的胞内cTnI和/或cTnT，即，定量蛋白水平，这可以使用标准方法来实现，和分析结果以确定相对于对照胞内cTnI和cTnT水平的统计学上显著的下降在患者的心脏组织中是否明显。将显示出降低的胞内cTnI和/或cTnT水平迹象的患者作上标记，以使用选定的合适组合物进行治疗，从而恢复(至少部分地)正常的心脏功能，如通过胞内cTnI和cTnT水平的升高或胞内cTnI和cTnT正常水平的恢复所反映的。在本专利技术的实施方案中，通过测定心脏功能正常患者的心脏组织中cTnT或cTnI任一种胞内水平来建立心脏组织中cTnT或cTnI任一种的对照或正常胞内水平。在本专利技术的另一个实施方案中，通过在能够引起心脏损伤的治疗开始之前确定患者心脏组织中cTnT或cTnI任一种的胞内水平来建立心脏组织中cTnT或cTnI任一种的对照或正常胞内水平。在本专利技术的一个方面中，心脏损伤是心脏毒性、高血压、瓣膜障碍、心肌梗塞、病毒性心肌炎或硬皮病的结果。在本专利技术的再一个方面中，心脏毒性是由使用化疗剂或辐射的治疗所引起的。通过测量治疗过的患者的心脏组织中的胞内cTnI和cTnT水平来评价设计用来至少部分地恢复正常心脏功能的治疗方案的功效也在本专利技术的范围之内。根据本专利技术，相对于治疗前测定的胞内cTnI和cTnT水平，治疗过的患者的心脏组织内的胞内cTnI和cTnT水平的升高是治疗正起作用以恢复心脏功能的阳性指示。应当理解心脏组织中cTnI或cTnT任一种的胞内水平或心脏组织中cTnI和cTnT两者的胞内水平可以用作心脏组织活动和/或功能的指示。这适用于本专利技术的所有方面，包括涉及评价或诊断心脏损伤的方法，涉及相对于特定的治疗方案将患者分级的方法和涉及评价治疗方案的功效的方法。根据本专利技术，心脏组织中降低的cTnI和/或cTnTmRNA水平也表示心脏损伤，并可以用来将患者群分级。因此，正常cTnI和/或cTnTmRNA水平的部分或完全恢复也是如上所述就蛋白水平而论的治疗功效的阳性指示。一般来说，本专利技术涉及动物，更具体地，涉及哺乳动物，更特别地，涉及人。因此，患者优选是动物，包括但不限于如奶牛、猪、马、鸡、猫、狗等的动物，并且优选哺乳动物，最优选人。因此，术语“患者”或“病人”可以用来指人。本专利技术还包括联合治疗方案，其中将GGF2或由神经调节蛋白基因编码的表皮生长因子样(EGFL)结构域和蛋白酶体抑制剂一起来给药，以治疗心脏损伤。用于本专利技术中的示例性蛋白酶体抑制剂是Proscript519，其是有效的和选择性的蛋白酶体抑制剂。在本专利技术中有用的其他蛋白酶体抑制剂包括VelcadeTM和乳胞素。另外的蛋白酶体抑制剂是本领域技术人员已知的。实际上，蛋白酶体抑制剂已经用作治疗剂，用于治疗各种疾病，包括一些癌症和神经变性疾病。本专利技术还包括GGF2或由神经调节蛋白基因编码的表皮生长因子样(EGFL)结构域在制备药物中的用途，该药物给予通过本专利技术的诊断方法鉴定为呈现出心脏损伤的患者。本专利技术进一步包括GGF2或由神经调节蛋白基因编码的表皮生长因子样(EGFL)结构域和蛋白酶体抑制剂一起在制备药物中的用途，该药物给予通过本专利技术的诊断方法鉴定为呈现出心脏损伤的患者。从以下优选实施方案的描述和从权利要求书中将清楚本专利技术的其他特征和优点。附图简述图1A-1C显示了存活图(A)、柱状图(B-本文档来自技高网...

【技术保护点】
筛选患者群以鉴定呈现心脏损伤的患者亚群的方法，该方法包括：检测该群患者的心脏组织中的心脏肌钙蛋白T(cTnT)或心脏肌钙蛋白I(cTnI)的胞内水平，其中患者心脏组织中cTnT或cTnI的胞内水平分别相对于cTnT或cTnI的对照或正常胞内水平的降低表示心脏损伤并将该患者归类为呈现心脏损伤的患者亚群的成员。

【技术特征摘要】
2007.05.10 US 60/928,5411.包含治疗有效剂量的神经胶质生长因子2(GGF2)的组合物在制造用于恢复有此需要的受试者中损伤后心肌的肌钙蛋白含量的药物中的用途，其中受试者显示出心肌中的心脏肌钙蛋白T(cTnT)或心脏肌钙蛋白I(cTnI)的胞内水平降低的迹象并且其中受试者的心肌中的cTnT或cTnI蛋白的胞内水平相对于心肌对照样品的胞内水平的至少50％的降低表示受试者的心脏损伤。2.权利要求1的用途，其中通过确定心脏功能正常的受试者的心肌中的cTnT或cTnI蛋白的胞内...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·彦，A·O·卡加诺，
申请(专利权)人：阿索尔达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US