本文中描述了针对癌症的肽疫苗。具体地，提供了引发CTL的衍生自UBE2T的表位肽。还提供了靶向此类肽的具有CTL诱导能力的分离的抗原呈递细胞和CTL，及用于诱导抗原呈递细胞或CTL的方法。本发明专利技术进一步提供了含有衍生自UBE2T的此类表位肽或编码该多肽的多核苷酸作为活性成分的药物组合物。此外，本发明专利技术提供了用于治疗和/或防范(即预防)癌症(肿瘤)，和/或预防其术后复发的方法，及用于诱导CTL的方法，用于诱导抗肿瘤免疫的方法，其使用本发明专利技术的衍生自UBE2T的表位肽，编码肽的多核苷酸，或呈递肽的抗原呈递细胞，或药物组合物进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】UBE2T肽及包含它们的疫苗
本专利技术涉及生物科学领域，更具体的说是癌症治疗领域。具体而言，本专利技术涉及作为癌症疫苗有效的新肽，及用于治疗和/或预防肿瘤的药物。优先权本申请要求2012年9月11日提交的美国临时申请61/699,550的权益，通过述及将其全部内容收入本文用于所有目的。
技术介绍
已经显示CD8阳性细胞毒性T细胞细胞(CTL)可识别主要组织相容性复合物(MHC)I类分子上找到的肿瘤相关抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后杀死肿瘤细胞。从TAA的第一个例子——黑素瘤抗原(MAGE)家族被发现起，主要通过免疫学手段(NPL1-2)已经发现了许多其它TAA。这些TAA中的一些目前正在作为免疫治疗靶标进行临床开发。有利的TAA对于癌细胞的扩增和存活而言是不可或缺的。使用这样的TAA作为免疫治疗的靶标，可以最大程度的减小人们熟知的癌细胞免疫逃逸的风险。癌细胞免疫逃逸可归因于治疗驱动的免疫选择(therapeuticallydrivenimmuneselection)而导致的TAA删除、突变或下调。因此，能够诱导强力且特异性的抗肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定保证了进一步开发并且由此利用针对各种类型癌症的肽疫苗接种策略的临床考察正在进行中(NPL3-10)。迄今为止，已经有数项使用这些肿瘤相关抗原衍生的肽进行临床试验的报告。不幸的是，在这些癌症疫苗试验中只观察到较低的客观应答率(NPL11-13)。因此，仍然对作为免疫治疗靶的新TAA存在需求。UBE2T(泛素缀合酶E2T；在SEQIDNO:65中所示的典型氨基酸序列；在SEQIDNO:64(GenBank登录号NM_014176)中所示的典型核苷酸序列)是泛素缀合酶(E2)之一。报告了UBE2T是其表达在用血清刺激的人成纤维细胞中上调的基因之一(NPL14)。在范可尼贫血(Fanconianemia)途径中，UBE2T结合FANCL，并且是DNA损伤诱导的FANCD2单泛素化必需的(NPL15-16)。在最近的研究中，发现了UBE2T在乳腺癌中通常上调，并且与BRCA1/BRCA1关联的RING域蛋白(BARD1)复合物相互作用并共定位(PTL1,NPL17)。那些研究中的Northern印迹分析揭示了UBE2T转录物在乳腺癌细胞系中以非常高的水平检出，但是在重要的器官中几乎检测不到。此外，在癌细胞系中通过siRNA敲低内源UBE2T已经显示了显著抑制那些细胞系的生长(PTL1-2,NPL17)。引用表专利文献[PTL1]WO2005/029067[PTL2]WO2009/001562非专利文献[NPL1]BoonT,IntJCancer1993,54(2):177-80[NPL2]BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996,183(3):725-9[NPL3]HarrisCC,JNatlCancerInst1996,88(20):1442-55[NPL4]ButterfieldLHetal.,CancerRes1999,59(13):3134-42[NPL5]VissersJLetal.,CancerRes1999,59(21):5554-9[NPL6]vanderBurgSHetal.,JImmunol1996,156(9):3308-14[NPL7]TanakaFetal.,CancerRes1997,57(20):4465-8[NPL8]FujieTetal.,IntJCancer1999,80(2):169-72[NPL9]KikuchiMetal.,IntJCancer1999,81(3):459-66[NPL10]OisoMetal.,IntJCancer1999,81(3):387-94[NPL11]BelliFetal.,JClinOncol2002,20(20):4169-80[NPL12]CouliePGetal.,ImmunolRev2002,188:33-42[NPL13]RosenbergSAetal.,NatMed2004,10(9):909-15[NPL14]IyerVRetal.,Science1999,283:83-7[NPL15]MachidaYJetal.,MolCell2006,23:589-96[NPL16]AlpiAetal.,MolCellBiol2007,27:8421-30[NPL17]UekiTet.al.,CancerRes.2009,69:8752-60专利技术概述本专利技术至少部分基于可以充当免疫疗法的合适靶物的新肽的发现。由于TAA一般被免疫系统察觉为“自身的”，因此经常没有先天性免疫原性，合适的靶物的发现仍然是有意义的。为此，本专利技术至少部分涉及在衍生自UBE2T的肽中拥有诱导对UBE2T特异性的CTL的能力的特定表位肽的鉴定。本文中公开的结果证明了鉴定的肽是HLA-A24或HLA-A2限制性表位肽，其可以诱导针对表达UBE2T的细胞的有力且特异性的免疫应答。因而，本专利技术的目的是提供UBE2T衍生的肽，其可以用于在体外、离体或在体内诱导CTL，或者对受试者施用以诱导针对癌症的免疫应答，所述癌症的例子包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、食道癌、胃癌、弥漫型胃癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。优选的肽是九肽和十肽，更优选具有选自下组的氨基酸序列的九肽和十肽：SEQIDNO:1、2、4、6、11、12、13、15、17、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、32、36、38、41、48、49、51、52、53、55、56和58。这些中，特别优选具有选自下组的氨基酸序列的肽：SEQIDNO:1、2、4、6、11、12、13、15、17、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、32、36、38、41、48、49、51、52、53、55、56和58。本专利技术还涵盖具有选自下组的氨基酸序列的经修饰的肽：SEQIDNO:1、2、4、6、11、12、13、15、17、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、32、36、38、41、48、49、51、52、53、55、56和58，其中取代、缺失、插入和/或添加了1、2或更多个氨基酸，只要所得的经修饰的肽保留初始的未修饰的肽的必需的CTL诱导能力。在一个实施方案中，在初始肽是9聚体(SEQIDNO:1、2、4、6、11、12、13、15、29、30、32、36、38、和41)时，经修饰的肽的大小优选在9至40个氨基酸的范围中，诸如在9至20个氨基酸的范围中，例如在范围9至15个氨基酸中。同样地，在初始肽是10聚体(SEQIDNO:17、19、20、21、22、23、24、25、27、48、49、51、52、53、55、56和58)时，经修饰的肽的大小优选在10至40个氨基酸的范围中，诸如在10至20个氨基酸的范围中，例如在范围10至15个氨基酸中。本专利技术还涵盖编码任何一种本专利技术的肽的分离的多核苷酸。这些多核苷酸可以用来诱导或者制备具有CTL诱导能力的APC。像本专利技术的肽一样，这样的APC本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导能力的分离的肽，其中所述肽包含下述的氨基酸序列(a)或(b)：(a)选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2、4、6、11、12、13、15、17、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、32、36、38、41、48、49、51、52、53、55、56和58；(b)选自下组的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了1、2或数个氨基酸的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2、4、6、11、12、13、15、17、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、32、36、38、41、48、49、51、52、53、55、56和58。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.11 US 61/699,5501.具有细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导能力的分离的肽，其中所述肽由SEQIDNO:1的氨基酸序列组成。2.具有细胞毒性T淋巴细胞诱导能力的分离的肽，其中所述肽由SEQIDNO:1的氨基酸序列组成，其中1或2个氨基酸被取代，其中所述取代选自由下述(a)和(b)组成的组：(a)SEQIDNO:1的氨基酸序列的自N端起的第二个氨基酸被取代为苯丙氨酸、甲硫氨酸或色氨酸；和(b)SEQIDNO:1的氨基酸序列的C端氨基酸被取代为苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。3.分离的多核苷酸，其编码权利要求1或2的肽。4.用于诱导CTL的组合物，其中所述组合物包含至少一种选自下组的活性成分：(a)权利要求1或2的肽；(b)权利要求3的多核苷酸；(c)抗原呈递细胞(APC)，该抗原呈递细胞在其表面上呈递权利要求1或2的肽；和(d)外来体，该外来体在其表面上呈递权利要求1或2的肽。5.一种用于治疗和/或预防癌症，和/或预防其手术后复发的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种选自下组的活性成分：(a)权利要求1或2的肽；(b)权利要求3的多核苷酸；(c)APC，该APC在其表面上呈递权利要求1或2的肽；和(d)外来体，该外来体在其表面上呈递权利要求1或2的肽；和(e)CTL，其可以识别呈递权利要求1或2的肽的细胞。6.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于对其HLA抗原为HLA-A24的受试者施用。7.一种用于诱导具有CTL诱导能力的APC的体外方法，其中该方法包括选自下组的步骤：(a)使APC与权利要求1或2的肽接触，和(b)将编码权利要求1或...
【专利技术属性】
技术研发人员：角田卓也，大泽龙司，吉村祥子，渡边朝久，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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