高纯度盐酸西那卡塞的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法，它是先由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯与(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐在溶剂以及缚酸剂的存在下进行烷基化反应，然后成盐得到纯度≥99.5%的盐酸西那卡塞。(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐为(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐酸盐或者(R)-1-(萘-1-基)乙胺硫酸盐，溶剂为水与非质子有机溶剂组成的混合溶剂，非质子有机溶剂为甲苯或者二甲苯，水的体积用量为非质子有机溶剂的5～90%，非质子有机溶剂的重量用量为3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯的1～10倍。本发明专利技术的方法最终能够制得纯度≥99.5%的高纯度盐酸西那卡塞，而且操作简单，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法。
技术介绍
盐酸西那卡塞是由美国NPSPharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂(calcimimetics)。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。盐酸西那卡塞的化学名称为：(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，化学式为C22H22F3N·HCl，结构式如下：。盐酸西那卡塞的制备方法主要包括以下三大类：（一）还原氨化法（参见美国专利文献US6211244B1）：由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙胺与萘乙酮或者由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛与萘乙胺缩合成亚胺，然后还原为西那卡塞。还原氨化法的不足在于：（1）缩合反应采用的脱水剂四异丙氧基钛价格昂贵且易水解，不适合工业化大生产。（2）还原反应若采用腈基硼氢化钠，则毒性较高；若采用催化氢化，则很难避免过度还原的杂质产生。（二）酰胺还原法（参见世界专利文献WO2007127445、WO2008058235A2、美国专利文献US2007259964A1、中国专利文献CN102718662A、CN103739500A等）：使用3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸为起始原料，先制成酰氯或混合酸酐，再与萘乙胺缩合成酰胺，然后硼烷或四氢铝锂还原得到西那卡塞。该工艺使用硼试剂或铝试剂，操作和后处理都有一定的困难，不利于放大生产，并且由于反应体系杂质较多，带来杂质控制和纯化方面的问题。（三）烷基化法（参见世界专利文献W02006125026、中国专利文献CN101941911A、CN103044267A、CN103450027A等）：使用3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醇为起始原料，先制成卤代物或磺酸酯，然后与萘乙胺进行烷基化反应得到西那卡塞。烷基化法合成较为简便，易于工业化，但是现有工艺仍然还有许多需要改进的地方，比如产物纯度方面。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种纯度≥99.5%的高纯度盐酸西那卡塞的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法，它是先由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯与(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐在溶剂以及缚酸剂的存在下进行烷基化反应，然后成盐得到纯度≥99.5%的盐酸西那卡塞。所述的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯为3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基甲磺酸酯、3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基对甲苯磺酸酯、3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基三氟甲磺酸酯或者3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基三氟乙酸酯，优选为3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基甲磺酸酯。所述的(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐为(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐酸盐、(R)-1-(萘-1-基)乙胺硫酸盐、(R)-1-(萘-1-基)乙胺对甲苯磺酸盐、(R)-1-(萘-1-基)乙胺酒石酸盐或者(R)-1-(萘-1-基)乙胺扁桃酸盐，优选为(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐酸盐或者(R)-1-(萘-1-基)乙胺硫酸盐。与(R)-1-(萘-1-基)乙胺游离碱相比，(R)-1-(萘-1-基)乙胺成盐后性质更稳定、质量更可控以及耐储运等优点，尤其是申请人惊讶地发现：(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐能够有效抑制过烷基化副产物（式Ⅰ的化合物）的产生。（Ⅰ）。所述缚酸剂为二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺或者三正丁基胺，优选为二异丙基乙基胺。申请人惊讶地发现：在非质子有机溶剂中加入适量的水，不仅能够加快反应速度，而且能够有效抑制氨基甲酸酯副产物(式Ⅱ的化合物)的产生。因此，上述烷基化反应采用的溶剂优选为水与非质子有机溶剂组成的混合溶剂。其中水的体积用量为非质子有机溶剂的5～90%，优选为10～30%。非质子有机溶剂的重量用量为3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯的1～10倍，优选为3～5倍。所述的非质子有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、环己烷、甲苯、二甲苯或者二氯甲烷，优选为甲苯或者二甲苯。（Ⅱ）。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术采用(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐替代(R)-1-(萘-1-基)乙胺游离碱与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯进行烷基化反应，不仅原料(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐更为稳定，而且能够有效抑制过烷基化副产物的产生，从而提高了产物纯度。（2）本专利技术采用水与非质子有机溶剂组成混合溶剂，这样不仅能够加快反应速度，而且能够有效抑制氨基甲酸酯副产物的产生，进一步提高了产物纯度。（3）本专利技术的方法最终能够制得纯度≥99.5%的高纯度盐酸西那卡塞，而且操作简单，适合于工业化生产。具体实施方式（实施例1）本实施例的高纯度盐酸西那卡塞的制备方法如下：在四口烧瓶中先加入1L的甲苯（866g）和0.2L的去离子水，搅拌下依次加入228.5g的萘乙胺盐酸盐（1.1mol）、207.3g的二异丙基乙基胺（1.6mol）以及282.3g的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基甲磺酸酯（1.0mol），氮气保护下，加热至回流反应，取样中控，直至反应结束（约24h）。反应结束后，停止加热，静置，分液，弃去水相；有机相加入1mol/L的稀盐酸1500mL，搅拌，静置，分液，弃去水相；有机相缓慢降温至0～5℃，析出白色晶体，抽滤，滤饼用100mL的冷甲苯（0～5℃）冲洗，真空干燥箱干燥后得类白色固体280.1g，收率为71.2%，HPLC纯度为99.62%（副产物Ⅰ和副产物Ⅱ量分别为0.31%和0.03%）。（实施例2～实施例4）各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4非质子有机溶剂甲苯甲基叔丁基醚二甲苯甲基四氢呋喃萘乙胺盐萘乙胺盐酸盐萘乙胺酒石酸盐萘乙胺硫酸盐萘乙胺扁桃酸盐产物重量280.1g275.1g283.1g270.7g收率71.2%69.9%71.9%68.8%纯度99.62%99.55%99.61%99.53%副产物Ⅰ0.31%0.35%0.32%0.36%副产物Ⅱ0.03%0.07%0.04%0.08%（实施例5～实施例8）各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表2。表2实施例1实施例5实施例6实施例7实施例8水0.2L0.5L0.1L0.6L0.3L甲苯1L1L1L3L1.5L产物重量280.1g276.8g279.3g273.5g282.7g收率71.2%70.3%71.0%69.5%71.8%纯度99.62%99.52%99.63%99.56%99.60%副产物Ⅰ0.31%0.33%0.30%0.32%0.33%副产物Ⅱ0.03%0.12%0.04%0.09%0.04%（对比例1～对比例5）各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表3。表3实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5萘乙胺盐酸盐萘乙胺盐酸盐萘乙胺盐酸盐萘乙胺萘乙胺萘乙胺水0.2L1.2L-0.2L1.2L-甲苯1L-1.2L1L-1.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于：先由3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙基酯与(R)‑1‑(萘‑1‑基)乙胺盐在溶剂以及缚酸剂的存在下进行烷基化反应，然后成盐得到纯度≥99.5%的盐酸西那卡塞。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于：先由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯与(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐在溶剂以及缚酸剂的存在下进行烷基化反应，然后成盐得到纯度≥99.5%的盐酸西那卡塞；所述的溶剂为水与非质子有机溶剂组成的混合溶剂；所述水的体积用量为非质子有机溶剂的10～30%；所述非质子有机溶剂的重量用量为3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基酯的3～5倍；所述的非质子有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯；所述的(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐为(R)-1-(萘-1-基)乙胺盐酸盐、(R)-1-(萘-1-基)乙胺硫酸盐、(R)-1-(萘-1-基)乙胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡锦平，胡国宜，郑建龙，王永成，李宏成，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32