用于治疗与升高的诱导型一氧化氮合酶相关联的疾病的半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物制造技术

本发明专利技术的多个方面提供了用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、神经变性疾病或者心血管疾病。具体地说，本发明专利技术的多个方面涉及包含半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯的治疗性制剂用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病的用途，所述疾病包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、神经变性疾病或者心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与升高的诱导型一氧化氮合酶相关联的疾病的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物相关申请的交叉引用本申请要求2012年6月6日提交的美国临时申请系列号61/656,288的权益和优先权，该文献的全部公开内容通过引用的方式完整地并入本文。
本专利技术的多个方面涉及用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、神经变性疾病或者心血管疾病。
技术介绍
一氧化氮合酶(NOSs)是催化从L-精氨酸产生一氧化氮(NO)的酶家族。NO是一种重要的细胞信号分子。尽管一氧化氮具有正常的生理性细胞内和细胞外调节功能，但是一氧化氮产生过多在一些情况下可能是不利的。
技术实现思路
本专利技术的多个方面涉及使用用于肠胃外或肠内施用的治疗性组合物治疗患有与升高的iNOS活性相关联的疾病的受试者的方法，所述治疗性组合物包含在可接受药用载体中的含有半乳糖的多糖化合物。在一些实施方案中，含有半乳糖的多糖化合物是半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。在一些方面，本专利技术涉及用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病的含有半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物的组合物。本专利技术的其他方面涉及用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物的用途。本专利技术的一些方面涉及一种含有半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯和治疗剂的混合物。在一些实施方案中，含有半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯和治疗剂的混合物可以用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病或用于制备治疗这种疾病的药物组合物。本专利技术的多个方面涉及半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯在制备用于治疗与升高的iNOS相关联的疾病的药物组合物中的用途，所述疾病包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、神经变性疾病或者心血管疾病。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：获得用于肠胃外或肠内施用的组合物，所述组合物包含在可接受药用载体中的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物，以及向受试者施用有效量的用于肠胃外施用的组合物，所述受试者患有与升高的iNOS水平相关联的一种疾病。在一些实施方案中，当在需要该组合物的受试者中施用时，所述有效量的组合物可以导致在与升高的iNOS相关联的疾病影响的组织中升高的iNOS表达减少至少10％。在一些实施方案中，当在需要该组合物的受试者中施用时，所述有效量的组合物可以导致与升高的iNOS相关联的疾病的医学后果减少。在一些实施方案中，所述化合物是多糖并且可以在化学上定义为半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是具有主链的选择性解聚的支化杂聚物，所述主链主要包含1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)部分，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖(Gal)的侧链连接。在一些实施方案中，所述化合物是具有主链的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述主链主要包含1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)部分，伴随较少的交替性1,4-连接的GalA和1,2-连接的鼠李糖(Rha)的主链组成，其转而与任意数目的主要包含1,4-β-D-半乳糖(Gal)残基和1,5-α-L-阿拉伯糖(Ara)残基的侧链连接。在一些实施方案中，半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯含有其他侧链次要组分，包括木糖(Xyl)、葡萄糖(Glu)和岩藻糖(Fuc)或者前述的任何组合。在一些实施方案中，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包含以2:1到3:1的比率存在的1,4-β-D-半乳糖残基和1,5-α-L-阿拉伯糖残基。在一些实施方案中，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包含占总摩尔糖的至少10摩尔百分数的1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯或半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从5kDa至55kDa、从2至20kDa、从2至65KDa、从2kDa至80kDa、从45kDa至65KDa、或者从20kDa至70kDa的平均分子量。在一些实施方案中，当被用于处理产生半乳糖凝集素-3的应激的LX2永生化人肝星状细胞时，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物或者所述混合物能够减少半乳糖凝集素-3在细胞表面的表达或者大幅度地减少半乳糖凝集素-3在介质中的分泌。在一些实施方案中，当被用于处理LX2永生化人肝星状细胞时，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物不会引起生存力降低。在一些实施方案中，当在细胞生存力测定中被用于处理LX2永生化人肝星状细胞时，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物基本上不降低激活的肝星状细胞的生存力。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物能够将TNF-α细胞因子从内毒素应激的单核细胞或者巨噬细胞中的分泌减少例如至少25％。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物或者混合物不抑制癌细胞凋亡模型或者细胞毒性模型中的癌细胞增殖，并且其中所述化合物对单核细胞/巨噬细胞或者激活的单核细胞/巨噬细胞没有细胞毒性。在一些实施方案中，所述化合物不抑制癌细胞中的癌细胞增殖，并且其在浓度高达500μg/mL时对单核细胞或者激活的单核细胞或者巨噬细胞没有细胞毒性。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的治疗剂联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以用于混合物中。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的半胱胺或其药学上可接受的盐，或胱胺或其药学上可接受的盐联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的各种抗氧化化合物联合使用，所述联合使用包括但不限于肠胃外或口服施用包含甘草酸苷、五味子、抗坏血酸、L-谷胱甘肽、水飞蓟素、硫辛酸和d-α-生育酚的组合物。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的各种抗氧化化合物联合使用，所述联合使用包括但不限于肠胃外或口服施用包含水溶性维生素E配制品、混合的类胡萝卜素或硒的组合物。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的肠胃外或口服施用的卵磷脂或复合维生素B联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的胆盐配制品联合使用，所述胆盐配制品包括但不限于熊脱氧胆酸、其他天然存在或合成性胆酸或胆酸盐的鹅脱氧胆酸。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反向激动剂联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)活性调节物联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的由以下式代表的苯并硫氮杂类或苯并硫杂类化合物联合使用，所述化合物具有硫代酰胺键和季铵取代基。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体联合使用。在一些实施方案中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以与治疗有效量的可用作组胺H3拮抗剂的杂原子连接的取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，包括如下步骤：获得包含在可接受药用载体中的半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯的用于肠胃外或肠内施用的组合物，其中，所述半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1,4‑连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链，所述主链与α‑1,2连接的鼠李糖残基和α‑1,4‑连接的GalA残基交替低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4‑β‑D‑半乳糖残基的低聚物的主要分支；向需要该组合物的受试者施用导致以下至少一种情况的有效量的所述组合物：将iNOS在受疾病影响的组织中的表达减少至少10％；其中所述受试者患有与升高的iNOS相关联的疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、神经变性疾病或者心血管疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.06 US 61/656,2881.半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物在制备用于治疗神经变性疾病、银屑病、皮肤和系统性红斑狼疮、系统性硬化和皮炎的药物组合物中的用途，其中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连接的GalA残基交替低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基的低聚物的主要分支。2.半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯化合物在制备用于治疗神经变性疾病、银屑病、皮肤和系统性红斑狼疮、系统性硬化和皮炎的药物组合物中的用途，其中，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯是包括1,4-连接的半乳糖醛酸(GalA)残基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)残基主链的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述主链与α-1,2连接的鼠李糖残基和α-1,4-连接的GalA残基交替低聚物的支化杂聚物连接，所述鼠李糖残基携带1,4-β-D-半乳糖残基、1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合的低聚物的主要分支。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述1,4-β-D-半乳糖残基和1,5-α-L-阿拉伯糖残基以2:1到3:1的比率存在。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述1,4-β-D-半乳糖残基、所述1,5-α-L-阿拉伯糖残基或其组合占总摩尔糖的至少10摩尔百分数。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从5kDa至55kDa的平均分子量。6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从2kDa至80kDa的平均分子量。7.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从20kDa至70kDa的平均分子量。8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从2kDa至65kDa的平均分子量。9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从45kDa至65kDa的平均分子量。10.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯具有范围从2kDa至20kDa的平均分子量。11.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包括治疗剂，所述治疗剂是以下之一：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化化合物、卵磷脂、复合维生素B、胆盐配制品、大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体的反向激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体的活性调节物、苯并硫氮杂类或苯并硫杂类化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、杂原子连接的取代哌啶、具有脂连素的促分泌素活性或诱导物活性的酰胺类化合物、季铵类化合物、醋酸格拉默、正五聚蛋白、HMG-CoA还原酶抑制剂、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·G·特拉伯，埃利泽·佐默，阿纳特尔·A·科尔约瑟夫，
申请(专利权)人：卡莱克汀医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US