β-转角模拟肽环状化合物的合成制造技术

本发明专利技术涉及制备β-转角环状模拟肽化合物及其中间体的方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种用于合成式I的β-转角环状模拟肽化合物的工艺：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L2、X、Y和n如说明书中所定义。本发明专利技术提供了一种制备β-转角环状模拟肽化合物及其中间体的较有效的途径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-转角模拟肽环状化合物的合成相关申请的信息本专利技术要求于2012年6月22日提交的申请序列号61/663387的优先权，通过引用将该申请的全部内容明确地并入本专利技术。
本专利技术涉及制备β-转角环状模拟肽化合物及其中间体的方法。引言尽管某些β-转角环状模拟肽化合物的合成是已知的，但是当这些方法应用于大规模生产在体内和临床研究中所需要的数克和数千克数量的化合物时，困难就出现了，有关二聚体副产物的形成尤其如此。考虑到在β-转角环状模拟肽化合物类中的几种化合物的有希望的药理学活性，对于研发能实现更具成本效益的生产的新的合成方法存在需求。因此，本专利技术的一个方面提供克服所公开的局限的用于制备β-转角环模拟肽化合物的新的合成方法。本专利技术的另一个方面是提供在商业上可行的生产这些化合物的方法。附图简要描述图1示出了根据本专利技术实施方式的总的反应方案1，描绘了产生式(I)的β-转角环状模拟肽化合物的反应。图2示出了根据本专利技术实施方式的示范性的反应方案2，描绘了使用2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂制备结构D3的β-转角模拟肽环状化合物的途径。
技术实现思路
在各种实施方式中，本专利技术提供了β-转角环模拟肽化合物的合成方法。在其他实施方式中，本专利技术提供了可用于该方法中的中间体化合物。合成方法和新的中间体在由图1(方案1)所表示的实施方式中图解。本专利技术的某些实施方式提供了一种制备式(I)β-转角模拟肽环状化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供下式(III)的受保护的线性模拟肽化合物(b)通过分子内的芳族亲核取代反应使式(III)的受保护的线性模拟肽化合物环化以形成式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物，以及(c)使在式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物中的氨基酸侧链保护基脱保护；其中：R1和R3可以独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；R2和R4可以独立地为氢或C1-C6烷基、或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7可以独立地为氢或C1-C6烷基；Y可以为氢、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2R8；每个R8可以为烷基或芳基；X可以为O、N、S、P、Se、C、C1-C6亚烷基、SO、SO2或NH；Z可以为F、Cl、Br或I；R11和R13可以独立地为氢或保护基；W1和W3可以独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，相应地减去在与R11和R13的连接位点处的氢原子；n可以为0、1、2、3、4或5；以及L2可以为H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。在一些实施方式中，提供了一种式(II)的连接到树脂固相载体的受保护的线性模拟肽化合物，其具有以下结构：其中，R2和R4可以独立地为氢或C1-C6烷基、或W1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者W3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7独立地为氢或C1-C6烷基；Y可以为氢、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；其中每个R8独立地为烷基或芳基；X可以为O、N、S、P、Se、C、C1-C6亚烷基、SO、SO2或NH；Z可以为F、Cl、Br或I；R11、R12和R13可以独立地为氢或保护基；W1和W3可以独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，减去氢原子；n可以为0、1、2、3、4或5；以及L1可以是空位、NH、O、S、COO-、NH-CH2-COO-、C1-C6亚烷基、或C1-C6亚芳基；其中，所述固相载体是包含官能团的树脂，其选自2-氯三苯甲基氯(2-CTC)、4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA(HMPB-MBHA)、9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifeield树脂(西伯尔酰胺(SieberAmide))、三苯甲基醇、4-甲基三苯甲基氯、4-甲氧基三苯甲基氯、4-(2',4'-二甲氧基苯基-羟甲基)-苯氧基树脂(Rink酸树脂)、2-甲氧基-4-烷氧基苄基醇树脂(Sasrin树脂)、3-(N-Fmoc-N-甲氧基)丙基-酰氨基甲基树脂(Weinreb酰胺树脂)。在一些实施方式中，提供了一种式(III)的受保护的线性模拟肽化合物其中，R2和R4可以独立地为氢或C1-C6烷基、或W1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者W3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7可以独立地为氢或C1-C6烷基；Y可以为氢、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；每个R8可以独立地为烷基或芳基；X可以为O、N、S、P、Se、C、C1-C6亚烷基、SO、SO2或NH；Z可以为F、Cl、Br或I；R11和R13可以独立地为氢或保护基；W1和W3可以独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，相应地减去在R11和R13的连接位点处的氢原子；n可以为0、1、2、3、4或5；以及L2可以为H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。在一些实施方式中，提供了一种式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物其中，R2和R4可以独立地为氢或C1-C6烷基、或W1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者W3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7可以独立地为氢或C1-C6烷基；Y可以为氢、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、或-SO2NR8；每个R8独立地为烷基或芳基；X可以为O、N、S、P、Se、C、C1-C6亚烷基、SO、SO2或NH；Z可以为F、Cl、Br和I；R11和R13可以独立地为氢或保护基；W1和W3可以独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，减去氢原子；n可以为0、1、2、3、4或5；以及L2可以为H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。附图说明附图总体上以举例的方式，而不是以限制的方式，图解了本文件中所讨论的不同的实施方式。图1根据本专利技术的实施方式示出了总的反应方案，其是制备式(I)的β-转角环状模拟肽化合物的合成方法。图2根据本专利技术的实施方式示出了示范性的反应方案，其是通过使用2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂制备结构D3的β-转角模拟肽环状化合物。具体实施方式定义：本文所使用的术语“一”(“a”)或“一个”(“an”)如同在专利文件中所通常使用的一样包括一个或一个以上，独立于“至少一个”或“一或多个”的任何其他实例或使用。本文所使用的术语“约”是指某数量与所描述的数量逼近、接近、几乎或差不多相等或相等。本文所使用的术语“非天然氨基酸”指的是如上所述的不是天然氨基酸的所有的氨基酸。这样的氨基酸包括如上所述的19种光学活性的天然存在的氨基酸中的任何氨基酸的D-异构体和天然存在的甘氨酸氨基酸。非天然本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)的β‑转角模拟肽环状化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供式(III)的受保护的线性模拟肽化合物；(b)通过分子内的芳族亲核取代反应使所述式(III)的受保护的线性模拟肽化合物环化以形成(IV)的受保护的β‑转角模拟肽环状化合物(c)使在所述式(IV)的受保护的β‑转角模拟肽环状化合物中的氨基酸侧链保护基脱保护；其中：R1和R3独立地为氢、C1‑C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；R2和R4独立地为氢或C1‑C6烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7独立地为氢或C1‑C6烷基；Y选自氢、‑NO2、‑COOR8、‑OC(R8)3、‑SO3R8、和‑SO2R8；每个R8为烷基或芳基；X选自O、N、S、P、Se、C、C1‑C6亚烷基、SO、SO2以及NH；Z选自F、Cl、Br和I；R11和R13独立地为氢或保护基；W1和W3独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，相应地减去在与R11和R13的连接位点处的氢原子；n为0、1、2、3、4或5；以及L2可以为H、NH2、OH、SH、COOH、NH‑CH2‑COOH、C1‑C6烷基、或C1‑C6芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.22 US 61/663,3871.一种制备式(I)的β-转角模拟肽环状化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供式(III)的受保护的线性模拟肽化合物；(b)在溶液相中通过分子内的芳族亲核取代反应使所述式(III)的受保护的线性模拟肽化合物环化以形成(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物(c)使在所述式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物中的氨基酸侧链保护基脱保护；其中：R1和R3独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；R2和R4独立地为氢或C1-C6烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5、R6和R7独立地为氢或C1-C6烷基；Y选自氢、-NO2、-COOR8、-OC(R8)3、-SO3R8、和-SO2R8；每个R8为烷基或芳基；X选自O、N、S、P、Se、C、C1-C6亚烷基、SO、SO2以及NH；Z选自F、Cl、Br和I；R11和R13独立地为氢或保护基；W1和W3独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，相应地减去在与R11和R13的连接位点处的氢原子；n为0、1、2、3、4或5；以及L2为H、NH2、OH、SH、COOH、NH-CH2-COOH、C1-C6烷基、或C1-C6芳基。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的β-转角模拟肽环状化合物具有14至16个环原子的大环形环。3.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R3独立地为两种不同的氨基酸的侧链取代基。4.根据权利要求3所述的方法，其中R1和R3独立地为赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、精氨酸或苏氨酸的侧链取代基。5.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R3独立地为谷氨酸或赖氨酸的侧链取代基。6.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R3独立地为异亮氨酸或精氨酸的侧链取代基。7.根据权利要求1所述的方法，其中R11和R13独立地选自三氟乙酰基、甲酰基、乙酰基、叔-丁氧羰基(BOC)、环己基氧羰基、芴基-9-甲氧基-羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、Cbz衍生物、三苯基、甲基、苄基、烯丙氧基羰基、叔丁基、烷基硅烷和烯丙基。8.根据权利要求1所述的方法，其中R1为谷氨酸的侧链取代基，而R11为烯丙基或叔丁基。9.根据权利要求8所述的方法，其中R11为叔丁基。10.根据权利要求1所述的方法，其中R3为赖氨酸的侧链取代基，而R13为苄氧基羰基、烯丙氧羰基或叔丁氧羰基(BOC)。11.根据权利要求10所述的方法，其中R13为叔丁氧羰基(BOC)。12.根据权利要求1所述的方法，其中R2和R4独立地为氢或C1-C6烷基。13.根据权利要求1所述的方法，其中R5、R6和R7为氢。14.根据权利要求1所述的方法，其中X为O、S或NH。15.根据权利要求1所述的方法，其中L2为NH-CH2-COOH。16.根据权利要求1所述的方法，其中n为1。17.根据权利要求1所述的方法，其中Y在相对于所述酰胺基的连接位点的间位处连接于所述式的苯环。18.根据权利要求1所述的方法，其中Y为-NO2。19.根据权利要求1所述的方法，其中Z在相对于所述酰胺基的连接位点的邻位处连接到所述式的苯环。20.根据权利要求1所述的方法，其中Z为F。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的受保护的线性模拟肽化合物是在酸、碱或亲核试剂的存在下从固相载体裂解式(II)的受保护的线性模拟肽化合物得到的，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物具有以下结构：其中L1是空位、NH、O、S、COO-、NH-CH2-COO-、C1-C6亚烷基、或C1-C6亚芳基；以及R12为氢或保护基。22.根据权利要求21所述的方法，其中R12是保护基。23.根据权利要求21的所述的方法，其中X为O，而R12为三苯甲基或叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)。24.根据权利要求21所述的方法，其中X为S，而R12为三苯甲基。25.根据权利要求21所述的方法，其中X为NH，而R12为4-甲基三苯甲基(Mtt)。26.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物的所述裂解不会导致存在于式(II)中的任何受保护的官能团R11和R13的脱保护。27.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物的所述裂解在温和的酸性条件下进行。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述温和的酸性条件包括0.01％至50％(体积/体积)的三氟乙酸(TFA)。29.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物的所述裂解在极性非质子溶剂中进行。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃及其混合物。31.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物的所述裂解进一步包括清除剂。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述清除剂包括三异丙基硅烷(TIS)、苯硫基甲烷、三烷基硅烷、或它们的混合物。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述清除剂包括三异丙基硅烷(TIS)。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述式(II)的受保护的线性模拟肽化合物的所述裂解在包含小于10％的体积比为介于1:1至1:5之间的TFA和TIS的混合物的溶液中进行。35.根据权利要求21所述的方法，其中所述固相载体是包含官能团的树脂，其选自2-氯三苯甲基氯(2-CTC)、4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MB...

【专利技术属性】
技术研发人员：特里萨·拉马，詹尼克·帕斯考，
申请(专利权)人：米梅奥亨制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA