环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的环状黄酮或异黄酮类化合物或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，当A1为-C(O)-时，A2为-O-;当A1为-O-时，A2为-C(O)-;Q为-O-、-S-、-C(R4R5)-、-C(R4R5)O-、-OC(R4R5)-、-C(R4R5)N(R6)-、-N(R6)C(R4R5)-、-N(R6)-、-C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)-S-或-S-C(R4R5)-;W为-(NHC(O))1～2-、-(C1-C3)亚烷基-(NHC(O))1～2-、或者R1可与W连接形成咪唑环。本发明专利技术的环状黄酮或异黄酮类化合物具有优异的抗丙肝病毒的效果。

【技术实现步骤摘要】
环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途
本专利技术属于化合物合成的
，具体地涉及到一种环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是输血后以及散发性肝炎的主要病原，病毒体呈球形，直径小于80nm(在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36～62nm)，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV-RNA大约有9500～10000bp组成，在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框(openreadingframe，ORF)，基因组排列顺序为5′-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，编码3014个氨基酸的单一多聚蛋白前体，经宿主信号肤酶和病毒蛋白酶裂解为结构蛋白(C、E1、E2、P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4和NS5)。非结构基因NS5区位于基因组第6258-9374nt，由NS3丝氨酸蛋白酶裂解成NS5A和NS5B两部分，裂解位点位于cys-2420/ser2421间，不同HCV分离株的裂解位点及其侧翼序列相对保守。NS5A区位于6258-7601nt，编码1973-2420aa，蛋白的相对分子量为56KD(即P56)和58KD(即P58)，P58是P56的过磷酸化形式，在NS3、NS4A和NS4B存在情况下，P56才能转变成P58。目前公认对丙型肝炎抗病毒治疗有效药物是干扰素(IFN)，但HCV感染者对干扰素治疗的应答不一，平均应答率不足50%，且停药后复发率较高。FDA于2011年批准了两个NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir上市，为丙型肝炎的治疗提供了新的有效方法。但是耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物，如作用于新型靶点NS5a的抑制剂。可将HCVNS5a抑制剂与NS3/4a及NS5b抑制剂联合用药用于治疗感染了耐药性的HCV病毒的病人。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示的环状黄酮或异黄酮类化合物，或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，其中，当A1为-C(O)-时，A2为-O-;当A1为-O-时，A2为-C(O)-;Q为-O-、-S-、-C(R4R5)-、-C(R4R5)O-、-OC(R4R5)-、-C(R4R5)N(R6)-、-N(R6)C(R4R5)-、-N(R6)-、-C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)-S-或-S-C(R4R5)-;W为-(NHC(O))1～2-、-(C1-C3)亚烷基-(NHC(O))1～2-、或者R1可与W连接形成咪唑环，即R1、W与环状黄酮或异黄酮自身上的苯基一起形成稠环结构——苯并咪唑环结构，该咪唑环上两个氮原子之间的一个碳原子再连接下式基团:R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基;R6为H、D，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1-C8烷基甲酰基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或C6-C10芳基;其中，R1′独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基;或者相邻两个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R1′与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环;R2′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基;R3′为H、D，或选自未被取代的或被1～5个R0取代的C1-C8烷基;R4′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1-C8烷基、C1-C8烷基甲酰基或C1-C8烷氧基甲酰基;或者R3′、R4′与其连接的氮原子形成含有1个N原子且含有0～2个选自N、O和S杂原子的3～7元单环、4～12元双环或5～12元螺环;其中，R0为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基。在本专利技术中，优选地是，R1、R2、R3、R4、R5、R1′独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者独立地选自未被取代的或被1～3个R0取代的下列取代基组:(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧基甲酰基、(C1-C6烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基。更优选地是，R1、R2、R3、R4、R5、R1′独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者独立地选自未被取代的或被1个R0取代的下列取代基组:(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧基甲酰基、(C1-C4烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C5杂环烷基、苯、苯氧基、糖基氧基或被1个氧取代的C1-C4烷基。在本专利技术中，优选地是，R6为H、D，或者选自未被取代的或被1～3个R0取代的下列取代基组:C1-C6烷基甲酰基、C1-C6烷氧基甲酰基、(C1-C6烷基)1，氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基或C6-C8芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的环状黄酮或异黄酮类化合物，或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，其中，当A1为‑C(O)‑时，A2为‑O‑;当A1为‑O‑时，A2为‑C(O)‑;Q为‑O‑、‑S‑、‑C(R4R5)‑、‑C(R4R5)O‑、‑OC(R4R5)‑、‑C(R4R5)N(R6)‑、‑N(R6)C(R4R5)‑、‑N(R6)‑、‑C(R4R5)C(R4R5)‑、‑C(R4R5)‑S‑或‑S‑C(R4R5)‑;W为‑(NHC(O))1～2‑、‑(C1‑C3)亚烷基‑(NHC(O))1～2‑、或者R1可与W连接形成咪唑环;R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:(C1‑C8烷基)1‑2氨基、C1‑C8烷氧基甲酰基、(C1‑C8烷基)1‑2氨基甲酰基、C1‑C8烷基巯基、C1‑C8烷基磺酰基、C1‑C8烷基亚磺酰基、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1‑C2烷基)1‑2氨基取代的C1‑C8烷氧基、C3‑C10环烷基、C2‑C8杂环烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1‑C8烷基;R6为H、D，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1‑C8烷基甲酰基、C1‑C8烷氧基甲酰基、(C1‑C8烷基)1‑2氨基甲酰基、C1‑C8烷基磺酰基、C1‑C8烷基亚磺酰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环烷基、C2‑C8杂环烷基或C6‑C10芳基;R1′独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:(C1‑C8烷基)1‑2氨基、C1‑C8烷氧基甲酰基、(C1‑C8烷基)1‑2氨基甲酰基、C1‑C8烷基巯基、C1‑C8烷基磺酰基、C1‑C8烷基亚磺酰基、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1‑C2烷基)1‑2氨基取代的C1‑C8烷氧基、C3‑C10环烷基、C2‑C8杂环烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1‑C8烷基;或者相邻两个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3‑C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R1′与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3‑C7的碳环;R2′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1‑C8烷基、C3‑C7环烷基、C2‑C7杂环烷基或C6‑C10的芳基;R3′为H、D，或选自未被取代的或被1～5个R0取代的C1‑C8烷基;R4′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组:C1‑C8烷基、C1‑C8烷基甲酰基或C1‑C8烷氧基甲酰基;或者R3′、R4′与其连接的氮原子形成含有1个N原子且含有0～2个选自N、O和S杂原子的3～7元单环、4～12元双环或5～12元螺环;其中，R0为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1‑C8烷基)1‑2氨基、C1‑C8烷氧基甲酰基、(C1‑C8烷基)1‑2氨基甲酰基、C1‑C8烷基巯基、C1‑C8烷基磺酰基、C1‑C8烷基亚磺酰基、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、C3‑C10环烷基、C2‑C8杂环烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1‑C8烷基。...

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的环状黄酮或异黄酮类化合物，或其药学上可接受的盐，其中，当A1为-C(O)-时，A2为-O-；当A1为-O-时，A2为-C(O)-；Q为-O-、-S-、-C(R4R5)-、-C(R4R5)O-、-OC(R4R5)-、-C(R4R5)N(R6)-、-N(R6)C(R4R5)-、-N(R6)-、-C(R4R5)C(R4R5)-、-C(R4R5)-S-或-S-C(R4R5)-；W为-(NHC(O))1～2-、或者R1可与W连接形成咪唑环；R1、R2、R3、R4、R5独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；R6为H、D，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：C1-C8烷基甲酰基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或C6-C10芳基；R1'独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；或者相邻两个碳原子上的R1'与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R1'与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R1'与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；R2′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；R3′为H、D，或选自未被取代的或被1～5个R0取代的C1-C8烷基；R4′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：C1-C8烷基、C1-C8烷基甲酰基或C1-C8烷氧基甲酰基；或者R3'、R4'与其连接的氮原子形成含有1个N原子且含有0～2个选自N、O和S杂原子的3～7元单环、4～12元双环或5～12元螺环；其中，R0为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基、(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R1'独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者独立地选自未被取代的或被1～3个R0取代的下列取代基组：(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧基甲酰基、(C1-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：张所明，
申请(专利权)人：上海唐润医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31