沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物，包括沃替西汀的天冬氨酸盐无水晶型、半水合物晶型和二水合物晶型，及其制备方法和应用。其制备方法是将沃替西汀与天冬氨酸在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂体系中反应生成盐，保温或降温析晶得到。本发明专利技术制备的沃替西汀天冬氨酸盐不仅具有治疗重性抑郁障碍的功能，还增加了天冬氨酸所具有的功能，因此所发明专利技术的盐能有效的弥补了无机酸盐对人体副作用的缺陷。本发明专利技术制备的盐在溶解度、稳定性和生物利用度等方面都有了很大的改善。平衡溶解度显示：沃替西汀天冬氨酸盐在水中的溶解度(37℃)是沃替西汀氢溴酸盐的7倍以上。

【技术实现步骤摘要】
沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及沃替西汀的天冬氨酸盐、制备方法及其用途。
技术介绍
重性抑郁障碍(Majordepressivedisorder，MDD)是一种常见的情绪障碍，在世界范围内广泛流行，给个人和家庭造成巨大危害，严重影响社会经济发展。目前抗抑郁剂包括三环类抗抑郁剂(TCA)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、可逆性、可选择性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)和选择性5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。沃替西汀(Vortioxetine)，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，是由TakedaPharma(武田)公司研发的抗抑郁药，主要治疗CNS相关的疾病，于2013年9月，由美国FDA批准以商品名“Brintellix”上市，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用；该药作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统，作为第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物，预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。沃替西汀在水中溶解度仅只有0.1mg/ml，因而受极低的生物利用度所困扰。CN101472906B报道出12种盐型以增加其溶解度，包括氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐等；其中甲磺酸盐溶解度最大，氢溴酸盐居第二，但是甲磺酸盐吸湿性非常大(在相对湿度为80％的环境中，其吸收大约8％的水)，因此，药用盐型优选氢溴酸盐。WO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶剂化合物，其中β晶型作为专利CN101472906B保护的药用晶型。但是沃替西汀的氢溴酸盐等盐可能具有不利的或甚至有害性质的非活性的阴离子，进而可能对人体产生损伤。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物，本专利技术具有水溶性好、吸湿性小、纯度高、稳定性好、适于工业化大生产和适于长期储存的效果。本专利技术还提供了沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物的制备方法、用途以及用其制备的药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案如下：本专利技术提供了沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物。所述的沃替西汀，化学名称为：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪，商品名为：Brintellix，分子式为C18H22N2S，其结构式如下式所示；所述的氨基酸为天冬氨酸，分子式为C4H7NO4，其结构式如下式所示：上述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法，是将沃替西汀溶于溶剂中，加入等摩尔比的天冬氨酸反应得到成品。上述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到溶剂中反应，反应中沃替西汀的重量(g)和溶剂的体积(ml)的比为1:5～40；加热回流溶解，溶解的温度在50～80℃；溶解澄清后，0～60℃静置或搅拌析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，抽滤，移至真空干燥箱中，40～50℃真空干燥2～3小时，得到沃替西汀天冬氨酸盐。上述的沃替西汀的天冬氨酸盐中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐为无水晶型，其热重图谱显示其结构中不含溶剂(包括水)(图6)，具有图8所示的X射线衍射图，其特征衍射谱线用衍射角2θ(单位：°)表示为：3.68，7.33，9.18，11.02，13.38，13.88，15.16，16.14，16.96，20.26等。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到有机溶剂反应，反应中沃替西汀的重量(g)：有机溶剂的体积(ml)为1:1～20，加热回流溶解2h，溶解的温度在30～80℃，搅拌2h；搅拌后降温至40～60℃静置或搅拌析晶0.5～24h即有晶体析出。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃的一种或者至少两种以上的混合溶剂。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，本专利技术所述的溶解温度优选为70～85℃前述的沃替西汀的天冬氨酸盐的制备方法中，作为进一步的改进，本专利技术所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈的一种或几种的混合溶剂。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物为沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，具有以2θ表示位于约3.75，7.48，11.54，14.98，21.00的峰的X射线粉末衍射图谱。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，具有如图5所示的X射线粉末衍射图案。以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)见表4。表4沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线进一步地，上述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物中，所述的沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，其热重图谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为7.4％，说明结构中含2份结晶水(见图1)。在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表1；原子坐标见表2。根据这些结晶学数据证明：沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的最小不对称单元中有1个沃替西汀分子、1个天冬氨酸分子和2个水分子，天冬氨酸羧基上的氢离子转移到了沃替西汀分子中哌嗪环上的胺基上，形成内盐并通过分子内氢键连接，其晶体结构如图3所示。结构分析显示二水合物晶型中存在着丰富的氢键网络(见氢键表)，将沃替西汀分子、天冬氨酸分子与水分子紧密地连接在一起，图4为氢键连接图，因此晶型中所包含的这两个水分子具有较高的稳定性,也表明其为含水合物晶型。热稳定性研究表明，沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型在70℃热处理一小时，晶型不发生改变，更进一步证明其具有良好的热稳定性(图12)。表1沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型的晶系、空间群和晶胞参数表2沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型各原子的原子坐标和温度因子表3沃替西汀天冬氨酸盐二水合物晶型中的氢键对称关系：(i)x,1+y,z；(ii)2-x,-1/2+y,-z；(iii)1-x,-1/2+y,-z；(iv)-1+x,y,z；(v)x,-1+y,z。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸，在水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂中反应获得。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法中，具体地是将摩尔比为1:1的沃替西汀和天冬氨酸加入到水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂中反应，加热回流溶解，溶解的温度在30～80℃，沃替西汀的重量(g)和水溶液或者水与有机溶剂的混合溶剂体积(ml)的比为1:5～40，水与有机溶剂的混合比例可任意；溶解澄清后，在0～30℃搅拌或静置析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，即得成品。前述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物的制备方法，作为进一步的改进，本专利技术所述的有机溶剂为甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物。

【技术特征摘要】
1.沃替西汀的天冬氨酸盐水合物，其特征在于：所述沃替西汀的天冬氨酸盐水合物为沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，具有以2θ表示位于3.75，7.48，11.10，11.54，13.44，14.98，16.00，16.34，18.04，18.36，18.58，19.28，19.82，20.90，21.00，21.54，21.66，23.08，23.78，23.96，24.34，25.62，26.06，26.34，26.90，29.54，31.42和31.52的峰的X射线粉末衍射图谱。2.权利要求1所述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物，其特征在于：所述的沃替西汀的天冬氨酸盐二水合物，具有如图5所示的X射线粉末衍射图案。3.根据权利要求1或2所述的沃替西汀的天冬氨酸盐水合物，其特征在于：热失重分析图包含7.4％的质量损失,即结构中含有2份结晶水。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡秀荣，周新波，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33