磺酰脒化合物的制造方法技术

本发明专利技术提供具有优良的促性腺激素释放激素受体拮抗作用、作为性激素依赖性疾病(例如，前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺肥大症等)的治疗剂有用的磺酰脒化合物或其盐的制造方法以及该制造方法中有用的合成中间体。本发明专利技术的制造方法能够抑制除非进行柱纯化否则难以除去的副产物的生成和目标化合物的外消旋化，能够纯度良好地得到目标化合物，因此适合于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰脒化合物的制造方法
本专利技术涉及(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙脒(以下，有时称为“化合物A”或“式(I)的化合物”)的制造法以及该制造法中的合成中间体。此外，本专利技术还涉及式(I)的化合物的晶体。
技术介绍
已知化合物A具有优良的促性腺激素释放激素(GonadotropinReleasingHormone；GnRH)受体拮抗作用，作为性激素依赖性疾病(例如，前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺肥大症等)的治疗剂有用(专利文献1)。专利文献1中，化合物A公开在实施例726中，并记载了通过与实施例696的化合物同样的方法来制造。在此，记载了实施例696的化合物通过在四氢呋喃中在氢化钠存在下使(2R)-2-羟基丙脒盐酸盐与5-[2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-(3-氟苯基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯磺酰氯进行磺酰脒化反应后、经过分液操作和利用柱的纯化来制造。但是，该制造法中，为了将杂质除去，需要利用柱进行纯化，期望建立不利用柱进行纯化就能够纯度良好地得到化合物A的适合工业生产的制造法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第WO2006/106812号小册子
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的目的在于提供不利用柱进行纯化就能够纯度良好地得到化合物A的适合工业生产的制造法。用于解决问题的手段本专利技术人在对不利用柱进行纯化就能够纯度良好地得到化合物A的适合工业生产的制造法进行研究时，首先照样试验了专利文献1中记载的制造法(磺酰脒化)。结果弄清了，该制造法中，虽然生成了80.27％的作为目标物的化合物A，但是还生成了7.49％的除非利用柱进行纯化否则难以除去的下述副产物化合物B，而且化合物A略微发生了外消旋(详见后述的比较例1)。因此，对抑制副产物化合物B的方法进行了研究，结果想到了在该磺酰脒化中插入(2R)-2-羟基丙脒盐酸盐的羟基的保护-脱保护步骤，并对各种保护基进行了研究。结果，意外地发现，在采用2-四氢吡喃基作为保护基的情况下，不仅能够抑制除非利用柱进行纯化否则难以除去的副产物化合物B，而且还显著抑制化合物A的外消旋化，基于该发现，建立了不利用柱进行纯化就能够纯度良好地得到化合物A的适合工业生产的制造法，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以下各项。[1]一种由化合物(4)或其盐经过2-四氢吡喃基的脱保护来制造式(I)的化合物或其盐的方法，式中，Me表示甲基，THP表示2-四氢吡喃基。[2]一种制造方法，其为制造[1]中所述的制造化合物(4)或其盐的方法，其特征在于，使用化合物(3)对化合物(2)进行磺酰脒化，式中，Me表示甲基，THP表示2-四氢吡喃基，HCl表示该化合物为盐酸盐。[3]如[1]所述的方法，其特征在于，化合物(4)或其盐为通过[2]所述的方法制造的化合物(4)或其盐。[4]如[3]所述的方法，其特征在于，使用对化合物(1)进行2-四氢吡喃基化而制造的化合物(2)，[5](2R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒或其盐。[6](2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒或其盐。[7]一种式(I)的化合物的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，在2θ(°)＝5.7附近、11.4附近、13.0附近、16.1附近和18.5附近具有峰。[8]一种式(I)的化合物的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，在2θ(°)＝9.3附近、11.6附近、20.6附近、23.4附近和29.4附近具有峰。专利技术效果根据本专利技术，提供纯度良好地得到化合物A或其盐的适合工业生产的制造法及该制造法中的合成中间体。另外，提供化合物A的晶体。附图说明图1是表示实施例3中得到的化合物A的晶体(X型晶体)的差示扫描量热仪分析(DSC分析)的结果的图。图2是实施例3中得到的化合物A的晶体(X型晶体)的粉末X射线衍射光谱的图，纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ(°))。图3是表示实施例5中得到的化合物A的晶体(Y型晶体)的差示扫描量热仪分析(DSC分析)的结果的图。图4是实施例5中得到的化合物A的晶体(Y型晶体)的粉末X射线衍射光谱的图，纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ(°))。图5是表示实施例6中得到的化合物A的晶体(Z型晶体)的差示扫描量热仪分析(DSC分析)的结果的图。图6是实施例6中得到的化合物A的晶体(Z型晶体)的粉末X射线衍射光谱的图，纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ(°))。具体实施方式以下，对本专利技术进行详细说明。(制造法)将本专利技术的式(I)的化合物(化合物A)或其盐的制造法(第一步骤～第三步骤)示于下述路线中，对各步骤的方式进行说明。另外，下述路线中，Me表示甲基，THP表示2-四氢吡喃基，HCl表示该化合物为盐酸盐。(第一步骤)本步骤是对(2R)-2-羟基丙脒盐酸盐(1)的羟基进行2-四氢吡喃化而得到(2R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒盐酸盐(2)的步骤。该反应中，使用等量或其中一者过量的化合物(1)和3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)，将它们的混合物在催化剂量的酸存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在冰冷却下～40℃下通常搅拌1小时～2天。作为在此使用的溶剂的例子，只要是使化合物(1)溶解的溶剂，则没有特别限定，作为一个方式，为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。作为酸的例子，没有特别限定，作为一个方式，为对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶甲磺酸。另外，化合物(2)可以在分离后用于下一反应，或者也可以不分离而进行下一反应。(第二步骤)本步骤是使第一步骤中得到的(2R)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒盐酸盐(2)与5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯磺酰氯(3)反应而得到(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰基]-2-氟苯基}磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙脒(4)的步骤。该反应中，使用等量或其中一者过量的化合物(2)和化合物(3)，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在冰冷却下～40℃下通常搅拌1小时～2天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，作为一个方式，为DMF、DMI、NMP、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯(AcOiPr)、乙酸乙酯(AcOEt)、二甲氧基乙烷、乙腈(MeCN)、丙酮、甲苯或者它们的混合溶剂，有时进一步添加水而在两层体系中进行反应是有利的。作为碱的例子，可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等无机碱，作为一个方式，为三乙胺。另外，化合物(4)可以在分离后用于下一反应，或者也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由化合物(4)或其盐经过2‑四氢吡喃基的脱保护来制造式(I)的化合物或其盐的方法，式中，Me表示甲基，THP表示2‑四氢吡喃基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.07 JP 2012-1979141.一种由化合物(4)或其盐经过2-四氢吡喃基的脱保护来制造式(I)的化合物或其盐的方法，式中，Me表示甲基，THP表示2-四氢吡喃基。2.一种制造方法，其为制造权利要求1中所述的化合物(4)或其盐的方法，其特征在于，使用化合物(3)对化合物(2)进行磺酰脒化，式中，Me表示甲基，THP表示2-四氢吡喃基，HCl表示该化合物为盐酸盐。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(4)或其盐为通过权利要求2所述的方法制造的化合物(4)或其盐。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，使用对化合物(1)进行2-四氢吡喃基化而制造的化合物(2)，5.(2R)-2-(四氢-2H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：菊地孝，吉田信也，中村纯，秋叶贤宏，吉野寿高，中川秀一，佐藤喜一，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP